Способ вычисления массы действующих веществ в дозированных лекарственных формах по ультрафиолетовым спектрам поглощения Российский патент 2024 года по МПК G01N21/33 

Изобретение относится к фармации, а именно к аналитической химии и относится к способам количественного определения действующих веществ в дозированных лекарственных препаратах методом УФ-спектроскопии. Изобретение может использоваться в заводских лабораториях фармацевтических фирм для контроля качества производимой продукции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Массы действующего вещества являются важными характеристиками при производстве твердых лекарственных препаратов. Производители должны соблюдать точность дозирования действующего вещества, которая влияет на однородность распределения действующего вещества в твердых лекарственных препаратах и контролировать правильность веса.

Известные способы анализа компонентов в многокомпонентных лекарственных смесях использовали для расчета концентрации методы Фирордта, производной спектрофотометрии (далее СФМ), и имели общий недостаток - требования аддитивности светопоглощения (Власова И.В., Вершинин В.И., Цюпко Т.Г. Методология спектрофотометрического анализа смесей органических соединений. Проблема неаддитивности светопоглощения // Журнал аналитической химии.- 2011; 66(1): 25 - 33).

За прототип нами взят метод дифференцирования ультрафиолетовых спектров (УФ-спектров) без разделения на компоненты с помощью полиномов Чебышева, который предполагает создание полной модели лекарственного препарата и построения градуировочных графиков - зависимости комбинированных коэффициентов полиномов (далее ККП) в зависимости от концентрации компонентов в смеси. Для применения метода необходимо иметь набор всех действующих лекарственных веществ фармакопейной чистоты, входящих в лекарственный препарат (Вергейчик, Е.Н. Разработка методов производной и дифференциальной спектрофотометрии для анализа лекарственных средств: автореф. дисс. док. фарм. наук: 15.00.02 / 1-й Моск. мед. ин-т им. И. М. Сеченова. - Москва, 1988.-33 с.).

Способ требует трудоёмких математических расчётов и поэтому широко не используется (Цокова Т.Н., Котлова Л.И. Валидация методики количественного анализа компонентов смеси лекарственных препаратов методом производных УФ спектров поглощения с применением полиномов Чебышева //Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2021; 3(33): 10 – 16).

Технической проблемой является высокая трудоёмкость анализа количественного состава лекарственных препаратов, состоящих из нескольких действующих веществ.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ

Техническим результатом является упрощение анализа количественного состава лекарственных препаратов, состоящих из нескольких действующих веществ.

Способ имеет преимущества в том, что не требует соблюдения условия аддитивности светопоглощения - зависимости ККП в точках максимального поглощения от концентрации компонента в модельной смеси лекарственного препарата, которые используют для определения его содержания в реальной смеси, что значительно сокращает время анализа и расходования фармацевтических субстанций для создания модельных смесей.

Способ заключается в снятии УФ-спектров растворов таблеток (после фильтрования), вычисления аппроксимирующего полинома спектра поглощения, определения комбинированных коэффициентов полинома в точках максимального поглощения и вычисления концентрации компонента смеси по формуле с учетом их пропорционального содержания в таблетке. При этом для приготовления образцов исследуемых препаратов используются растворители, в частности - 0,1 моль/л гидроксид натрия (NaOH), запись УФ-спектров производится для раствора с концентрацией порядка -10^-4 %, что отвечает условию УФ-спектрального анализа о том, что допустимые значения оптической плотности в спектрах поглощения следует выбирать в интервале 0.2 – 0.7.

Способ применим для твердых дозированных лекарственных форм – таблеток, капсул, драже. В нашем способе не требуется создания полной модели лекарственного препарата. Для полученного УФ-спектра поглощения раствора лекарственного препарата вычисляется аппроксимирующий полином спектра поглощения, определяется ККП в точках максимального поглощения и вычисляется концентрация компонента смеси по формуле с учетом его пропорционального содержания в лекарственном препарате.

При вычислении по формуле необходимо иметь значение ККП, соответствующее единичной концентрации определяемого компонента лекарственного препарата. С этой целью готовится раствор вещества с концентрацией 1^.10^-4 % и вычисляется аппроксимирующий полином спектра поглощения для определения ККП в точке максимального поглощения. Для уменьшения ошибки определения ККП, можно построить градуировочный график – зависимость ККП от концентрации исследуемого вещества в точке максимального поглощения. Алгоритм расчёта ККП известен из уровня техники и описан в статье (Цокова Т.Н., Котлова Л.И., Осипова А.В. Метод производной УФ-спектрофотометрии определения концентрации лекарственного препарата в смесях// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - М. «Академия естествознания». - 2015. - №11. -Ч.5. - С. 694-698.).

Предлагаемый нами способ определения концентрации действующего лекарственного вещества в дозированных лекарственных формах производится в несколько этапов.

На первом этапе определяют ККП монораствора исследуемого компонента с единичной концентрацией в точке максимального поглощения. Для этого снимают УФ-спектр поглощения и определяют его ККП в точке максимального поглощения компонента в монорастворе.

Для уменьшения случайных погрешностей во время приготовления монораствора с единичной концентрацией исследуемого компонента строятся градуировочные графики монораствора и определяется значение ККП для единичной концентрации по уравнению линейной регрессии. В этом случае необходимо приготовить 3-5 монорастворов лекарственного компонента с разными концентрациями, снять УФ- спектры поглощения каждого и с помощью компьютерной программы определить ККП в точке максимального поглощения. Полученная линейная зависимость между ККП и концентрацией компонента с высоким значением коэффициента корреляции (0,99) будет служить критерием точности ККП соответствующее единичной концентрации.

На втором этапе снимают и обрабатывают УФ-спектр поглощения раствора лекарственного препарата (далее ЛП), содержащего искомый компонент. Выписывают значение ККП в точке максимального поглощения компонента.

Все исследуемые растворы готовят в одинаковом растворителе с концентрациями порядка 10^-4 %. УФ-спектры поглощения снимают на спектрофотометрах типа Спектрофотометр -2000 в интервале 210-300 нм.

Третий этап – вычисление концентрации компонента в ЛП по формуле:

%,

Концентрация компонента равна произведению значения оптимального комбинированного коэффициента полинома смеси, содержащего вещество (i) при длине волны его максимального поглощения, на его единичную концентрацию ; на заявленную производителем массу вещества (i) в смеси ЛП в мг (или в единицах пропорциональности); делённому на произведение значений оптимального комбинированного коэффициента полинома соответствующего единичной концентрации вещества (i) при длине волны его максимального поглощения и массы всей смеси в мг (или единицах пропорциональности).

ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример№1. Определение концентрации ибупрофена (И) и парацетамола (П) в модельной смеси, содержащих И и П в пропорции 2 :1.

Смесь лекарственных веществ И и П в соотношении 2 : 1 является моделью лекарственного препарата – таблеток НЕКСТ. «НЕКСТ» (П:И=200:400мг) серии 851221, производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», регистрационный номер ЛП-001389, годен до 01/2024.

Первый этап. Определение ККП соответствующее единичной концентрации лекарственного вещества в монорастворе.

Значение ККП соответствующее единичной концентрации определяли по градуировочному графику, который строили следующим образом.

Объектами исследования служили фармацевтические субстанции парацетамола (N-(4-hydroxyphenyl) acetamide) и ибупрофена ((RS)-2-(4-(2-methylpropyl)phenyl)propanoic acid) фармакопейного уровня чистоты. Монорастворы лекарственных веществ с разной концентрацией получали следующим образом. Точная навеска И (около 0,01 г) помещалась в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворялась в 0.1 моль/л растворе гидроксида натрия (NaOH), доводилось до метки - (раствор А). Использовалось дополнительное разбавление растворителем до концентраций 0.5%, 1.0%, 2.0%. Значения оптической плотности этих спектров находились в интервале 0.2 - 0.7. Аналогично готовили монорастворы парацетамола.

Сняли УФ-спектры поглощения трёх монорастворов И, и трёх монорастворов П в области 210-300 нм. Определили длины волн максимального поглощения И – 222 нм, П – 258 нм. Далее определили ККП в точках максимального поглощения для растворов с И (222 нм), и для растворов с П (258 нм). Построили градуировочные графики (см. фиг. 1 Зависимость оптимальных значений ККП (222 нм) от концентраций ибупрофена, оптимальный полином 9-го порядка и фиг.2. Зависимость оптимальных значений ККП (258 нм) от концентраций парацетамола, оптимальный полином 9-го порядка) для определения ККП соответствующего единичной концентрации И и П.

Для ибупрофена -

Коэффициент корреляции =-0,99861, единичной концентрации С_И =0,0001% соответствует ККП _И=-2.

Для парацетамола- .

Коэффициент корреляции =0,99662, единичной концентрации С_П= 0,0001% соответствует ККП _П=

Второй этап. Модельная смесь таблеток была составлена из навесок П (около 0.02 г), а И (около 0.01 г). Навески помещались в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворялись 0.1 моль/л раствором гидроксида натрия (NaOH), доводилось до метки - (раствор А). Чтобы значения оптической плотности находились в интервале 0.2 - 0.7, использовали дополнительное разведение растворителем до концентраций пропорциональных 10^-4 %. Было приготовлено три раствора модельной смеси. Содержание И и П в каждой смеси 2 : 1.

Сняли спектры поглощения в области 210-300 нм и определили ККП_смеси в точке 222 нм (максимум поглощения И) и в точке 258 нм (максимум поглощения П).

Для сравнения точности вычисления концентраций компонентов в смеси по формуле и методом градуировочных графиков модельной смеси, были построены градуировочный график модельной смеси для определения И в смеси - , и градуировочный график модельной смеси для П - .

Третий этап. Вычислили концентрацию каждого компонента модельной лекарственной смеси по формуле. Полученные значения для каждой модельной смеси представлены в таблице 1.

Таблица 1. Сравнение содержания И и П в модельных смесях

рассчитанных по градуировочным графикам модельной смеси и по формуле.

ИБУПРОФЕН (222 нм)
С,% (исходная) Рассчитано по ГГ,
С Рассчитано по формуле,
С _{1-я смесь} 2,00 0,10 2,060,06 1,950,05 _{2-я смесь} 4,00 0,10 3,930,04 3,89 0,11 _{3-я смесь} 6,00 0,15 6,00,04 6,03 0,03 _{таблетки НЕКСТ} 3,28 3,19 0,02 3,11 0,17 ПАРАЦЕТАМОЛ (258 нм)
С,% (исходная) Рассчитано по ГГ,
С Рассчитано по формуле,
С _{1-я смесь} 1,00 0,10 0,93 0,07 1,15 0,15 _{2-я смесь} 2,00 0,10 2,13 0,13 1,80 0,20 _{3-я смесь} 3,00 0,10 2,93 0,07 3,02 0,02 _{таблетки НЕКСТ} 1,64 0,10 1,68 0,2 1,27 0,4

Анализируя полученные результаты, убеждаемся, что можно получать точные значения концентраций компонентов смесей как по градуировочным графикам модельной смеси, так и по формуле. Данная модель (И и П в пропорции 2 :1) позволяет определить концентрации И и П в таблетках НЕКСТ обоими методами. Однако, алгоритм определения концентрации по формуле (модифицированным методом ДПЧ) проще и экономичнее на практике, поскольку не требует создания полной модели лекарственного препарата и будет более востребованным на практике.

Пример №2. Определение концентрации ибупрофена (И) и парацетамола (П) в ЛП. Объектами исследования служили таблетки, содержащие И и П в разных пропорциях.

ЛП 1. «Лекофен Комбо» (П:И=500:200мг) серии Р2111085, производства Сандоз, регистрационный номер ЛП-006818, годен до 07/2024

ЛП 2. «БРУСТАН» (П:И=325:400мг) серии DFD0487А, производства Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд, годен до 01/2025

ЛП 3. «Парацитолгин» (П:И=325:400мг), серии 10322, производства ОАО «Синтез» регистрационный номер ЛП-006290, годен до 03/2025.

ЛП 4. «НЕКСТ» (П:И=200:400мг) серии 851221, производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», регистрационный номер ЛП-001389, годен до 01/2024

Первый этап. Определение ККП соответствующее единичной концентрации лекарственного вещества в монорастворе.

Осуществление этого этапа описано в примере 1. Значения ККП соответствующие единичным концентрациям И и П вычисляли по градуировочным графикам каждого монораствора. Итогом его было определение значений ККП_И=для единичной концентрации С_И =0,0001% на длине волны 222 нм и значение ККП_П=для единичной концентрации парацетамола С_П= 0,0001% на длине волны 258 нм.

Второй этап. По 20 таблеток от каждого производителя растирали и взвешивали на аналитических весах для определения средней массы одной таблетки. Точные навески порошка из 20 растёртых таблеток (около 0,108 г.) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл и растворяли 0.1 моль/л гидроксидом натрия (NaOH). Смесь перемешивали, доводили до метки и фильтровали. Первые порции фильтрата отбрасывали. 1 мл фильтрата помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводили объём до метки этим же растворителем (растворы А). Растворы А каждого ЛП разбавляли до концентраций 10^-4%.

Снимали УФ- спектры поглощения в области 210-300 нм каждого раствора ЛП и определяли ККП_смеси в точках максимального поглощения И (222 нм), П (258 нм). Полученные значения представлены в таб.2.

Третий этап. Определение концентраций И и П по формуле. Рассмотрим подробно вычисление содержания И и П в таблетке «ЛЕКОФЕН» по формуле -

= 1,49, %.

= 5,50, %.

Вычисленные концентрации И и П в других таблетках, с использованием того же алгоритма, представлено в таблице 2. В первых столбцах для каждого компонента указаны значения комбинированных коэффициентов полиномов Чебышева в точках максимального поглощения И (222 нм) и П (258).

Таблица 2. Концентрации И и П в таблетках от разных производителей.

Действующее лекарственное вещество Ибупрофен (222 нм) Парацетамол (258 нм) Таблетки ККП_смесь (222нм) Рассчитано по формуле,
С Предполагаемая,
С* ККП_смесь (258нм) Рассчитано по формуле,
С Предполагаемая,
С* Лекофен -1510000000000 1,49 ± 0,66 2,15 ± 0,1 1316848000000 5,50 ± 0,68 5,38 ± 0,1 Брустан -1440000000000 2,75 ± 0,45 2,30 ± 0,1 947187800000 2,48 ± 0,03 1,87 ± 0,1 Парацитолгин -1470000000000 2,80 ± 0,65 2,15 ± 0,1 838643200000 2,20 ± 0,05 1,83 ± 0,1 НЕКС -1349686000000 3,11 ± 0,71 3,28 ± 0,17 652169800000 1,27 ± 0,37 1,64 ± 0,1

Полученные различия в массах действующих веществ в дозированных лекарственных формах, полученные модифицированным методом ДПЧ по УФ-спектрам поглощения не превышают ±15%, что является допустимой погрешностью содержания дозированных лекарственных форм (ОФС 1.4.2.0009.15 Однородность массы дозированных лекарственных форм). Ошибка вычисления концентрации компонента смеси по формуле складывается из ошибок приготовления растворов к исследованию. Минимизация их позволяет определить концентрацию компонента очень точно, а несоответствие рассчитанных концентраций с предполагаемыми значениями, отнести к изготовителям лекарственных препаратов.

Изобретение относится к аналитической химии. Раскрыт способ количественного определения действующих веществ в дозированных лекарственных формах по ультрафиолетовым спектрам поглощения, характеризующийся тем, что для количественного определения действующих веществ в дозированных лекарственных препаратах, состоящих из нескольких действующих веществ, вначале снимают ультрафиолетовый спектр поглощения и определяют его комбинированные коэффициенты полиномов (ККП) в точке максимального поглощения компонента в монорастворах для каждого действующего вещества, далее строят графики зависимостей оптимальных значений ККП и концентраций действующих веществ монорастворов и определяют значение ККП для единичной концентрации лекарственного вещества в монорастворе по уравнению линейной регрессии, далее снимают и обрабатывают ультрафиолетовый спектр поглощения раствора лекарственного препарата и вычисляют концентрацию компонента лекарственного препарата. Изобретение обеспечивает упрощение анализа количественного состава лекарственных препаратов, состоящих из нескольких действующих веществ. 2 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ количественного определения действующих веществ в дозированных лекарственных формах по ультрафиолетовым спектрам поглощения, характеризующийся тем, что для количественного определения действующих веществ в дозированных лекарственных препаратах, состоящих из нескольких действующих веществ,

вначале снимают ультрафиолетовый спектр поглощения и определяют его комбинированные коэффициенты полиномов (ККП) в точке максимального поглощения компонента в монорастворах для каждого действующего вещества,

далее строят графики зависимостей оптимальных значений ККП и концентраций действующих веществ монорастворов и определяют значение ККП для единичной концентрации лекарственного вещества в монорастворе по уравнению линейной регрессии,

далее снимают и обрабатывают ультрафиолетовый спектр поглощения раствора лекарственного препарата,

затем вычисляют концентрацию компонента лекарственного препарата по формуле , где ККП_смесь – ККП всей смеси, С_х – единичная концентрация лекарственного вещества в монорастворе i при длине волны его максимального поглощения, m_x - заявленная производителем масса вещества i, мг, ККП_x - оптимальный комбинированный коэффициент полинома соответствующего вещества, m_смесь - масса всей смеси лекарственного препарата, мг.