Способ получения 1,2-бис(4-N,N-диалкиламинобензилиден)гидразинов, проявивших антиоксидантную активность Российский патент 2025 года по МПК C07C243/10 C07C241/02 A61K31/15 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 1,2-бис(4-N,N-диалкиламинобензилиден)гидразинов, которые могут применяться в качестве универсальных строительных блоков в органическом синтезе, а также использоваться в медицине, фармакологии, технике и сельском хозяйстве.

Известные методы синтеза альд(кет)азинов (азинов) основаны на взаимодействии гидразин-гидрата или его солей с ароматическими альдегидами (кетонами) в различных растворителях при разных температурах и перемешивании или с применением различных катализаторов.

Многие описанные методы синтеза азинов имеют ряд недостатков, например, специальные условия реакции [Suenaga Y., Pierpont C.G. Inorganic Chemistry. 2005. Vol. 44 (18). P. 6183-6191. DOI; https://doi.org/10.1021/ic050250m], длительное время [Vilches-Herrera M., Gallardo-Fuentes S., Aravena-Opitz M., Yáñez-Sánchez M., Jiao H., Holz J., Boerner A., Lühr S. The Journal of Organic Chemistry. 2020. Vol. 85 (14). P. 9213-9218. DOI; https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c01212], низкий выход [Патент WO 2020140924 A1 от 09.07.2020], использование дорогостоящих катализаторов [Khan K.M., Jamil W., Ambreen N., Taha M., Perveen S., Morales G.A. Ultrasonics Sonochemistry. 2014. Vol. 21 (3). P. 1200-1205. DOI; https://doi.org/10.1016/j.ultsonch.2013.12.011] или оборудования [Loghmani-Khouzani H., Sadeghi M.M.M., Safari J., Sabzi-Fini O. Journal of Sciences, Islamic Republic of Iran. 2001. Vol. 12 (3). P. 233-235.].

Известен структурный аналог [Bauer J.O., Leitus G., Ben-David Y., Milstein D. ACS Catalysis. 2016. Vol. 6 (12). P. 8415-8419. DOI; https://doi.org/10.1021/acscatal.6b02946] заявленных соединений, который получают по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится то, что он требует длительного нагревания, использования дорогого рутениевого катализатора, а также применения молекулярных сит.

Задачей изобретения является разработка простого и экспрессного способа синтеза 1,2-бис(4-N,N-диалкиламинобензилиден)гидразинов, не требующего использования дополнительных условий и катализаторов.

Поставленная задача осуществляется путем перемешивания избытка гидразин гидрата I с 4-N,N-диалкилбензальдегидами IIa,б в среде уксусной кислоты выступающей в качестве катализатора и растворителя при 20°С в течение 5-15 секунд. Схема синтеза отражена ниже:

Выделение целевого продукта состоит из 2 стадий:

1. фильтрование осадка;

2. перекристаллизация осадка из хлороформа.

В патентной и технической литературы не описаны способы получения 1,2-бис(4-N,N-диалкиламинобензилиден)гидразинов, имеющие сходные признаки с заявленным способом - не использовался предлагаемый растворитель/катализатор и условия реакции.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1,2-бис(4-N,N-диметиламинобензилиден)гидразин IIIa

Получение IIIa: соединение I 1,3 г (0,028 моль) смешивают с 5.96 г (0.04 моль) IIa и 10 мл уксусной кислоты (лед.). Реакционную массу перемешивают на магнитной мешалке 5-15 секунд, затем остужают до комнатной температуры и осаждают дистиллированной водой. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из хлороформа, сушат на воздухе. Выход 5.73 г, (97%), т.пл. 263-264°С.

Соединение IIIa - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, 1,2-дихлорметане, растворимое в этаноле, ДМСО, ацетоне, ДМФА, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения IIIa снят методом НПВО: 1598 см^-1 (-CH=N-).

Спектр ЯМР ¹H соединения IIIa снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ= 8.48 (с, 2H), 7.65-7.68 (д, 4H), 6.78-6.81 (д, 4H), 3.02 (с, 12Н) м.д.

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=160.0 (2С), 152.0 (2С), 129.3 (4С), 121.6 (2С), 111.7 (4С), 40.2 (4С) м.д.

Хромато-масс спектр, m/z (I_rel,%): 294 (100) [M]⁺, 174 (21.8). 147 (36), 133 (2.3), 120 (7.5).

Соединение IIIa C₁₈H₂₂N₄. Найдено, %: C 73.40; H 7.51; N 19.00. Вычислено, %: C 73.44; H 7.53; N 19.03.

Пример 2. 1,2-бис(4-N,N-диэтиламинобензилиден)гидразин IIIб

Получение IIIб: соединение I 1,3 г (0,028 моль) смешивают с 7.08 г (0.04 моль) IIб и 10 мл уксусной кислоты (лед.). Реакционную массу перемешивают на магнитной мешалке 5-15 секунд, затем остужают до комнатной температуры и осаждают дистиллированной водой. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из хлороформа, сушат на воздухе. Выход 6.86 г (98%), т.пл. 195-197°С.

Соединение IIIб - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, ацетоне, 1,2-дихлорметане, ДМФА, в ароматических углеводородах, растворимое в этаноле, ДМСО, труднорастворимое в алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения IIIб снят методом НПВО: 1601 см^-1 (-CH=N-).

Спектр ЯМР ¹H соединения IIIб снят в растворе CDCl₃ при частоте 400 МГц: δ= 8.52 (с, 2H), 7.63-7.76 (д, 4H), 6.64-6.66 (д, 4H), 3.37-3.42 (т, 8Н), 1.17-1.20 (т, 12Н) м.д.

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIб) снят в растворе CDCl₃ при частоте 100 МГц: δ= 160.5 (2С), 149.7 (2С), 130.1 (4С), 121.7 (2С), 111.3 (4С), 44.5 (4С), 12.6 (4С).

Хромато-масс спектр, m/z (I_rel,%): 350 (100) [M]⁺, 202 (9.4), 175 (15.6), 161 (20.3), 148 (1.6).

Соединение IIIб C₂₂H₃₀N₄. Найдено, %: C 75.31; H 8.58; N 15.94. Вычислено, %: C 75.39; H 8.63; N 15.98.

Пример 3. Исследование 1,2-бис(4-N,N-диалкиламинобензилиден)гидразинов IIIa,б на наличие антиоксидантной активности

Антиоксидантную активность изучали фотометрическим методом Ferric Reducing Antioxidant Power (FRAP) с использованием o-фенантролина [K.I. Berker, K. Guclu, I. Tor, R. Apak Talanta, 2007, 72, p. 1157-1165 DOI; https://doi.org//10.1016/j.talanta.2007.01.019; Т.Г. Цюпко, И.С. Петракова, Н.С. Бриленок, Н.А. Николаева, Д.А. Чупрынина, З.А. Темердашев, В.И. Вершинин Аналитика и контроль, 2011, Т. 15, №3, с. 287-298].

Фотометрический FRAP реагент был приготовлен смешиванием в воде 0.33 ммоль NH₄Fe(SO₄)₂⋅12H₂O, 2.35 ммоль HCl и 1.0 ммоль о-фенантролина в мерной колбе на 100.0 мл. В качестве эталона использовали растворы аскорбиновой кислоты в этаноле или ДМСО соответствующей концентрации. Растворы исследуемых соединений в этаноле (концентрация 0.4 мкмоль/мл) или в ДМСО (концентрация 1.0 мкмоль/мл) в количестве 0.2 мл добавляли к FRAP реагенту (1.0 мл) в колбы на 25.0 мл, вносили соответствующий органический растворитель до суммарного объема 1,0 мл, смесь доводили до метки дистиллированной водой.

Реакционная смесь инкубировалась при 50°С в течение 30 мин. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 510 нм, в кюветах на 10 мм. Значения АОА находили из градуировочного графика, построенного от содержания аскорбиновой кислоты, по формуле:

где n_АК,ГГ - количество моль аскорбиновой кислоты, найденное по градуировочному графику; n_реаг. - количество моль реагента в аликвоте, взятой для анализа.

Результаты исследований приведены в таблице.

Таблица. Результаты исследования антиоксидантной активности соединений (IIIа,б) методом FRAP

№ Соединение EtOH,
моль/л АОА ДМСО,
моль/л АОА 1 IIIa 0.0004 1.70±0.02 0.001 1.53±0.05 2 IIIб 0.0004 1.18±0.01 0.001 1.35±0.04 3 Аскорбиновая кислота 0.0004 1 0.001 1

В результате исследования выявлено, что соединения (IIIa,б) проявляют антиоксидантный эффект выше промышленно используемого антиоксиданта - аскорбиновой кислоты.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 1,2-бис(4-N,N-диалкиламинобензилиден)гидразинов. Способ заключается во взаимодействии избытка гидразин гидрата с 4-N,N-диалкилбензальдегидами в среде уксусной кислоты, которая выступает в качестве катализатора и растворителя. Синтез проходит при 20°С с перемешиванием в течение 5-15 секунд. Предлагаемый экспрессный способ позволяет получать 1,2-бис(4-N,N-диалкиламинобензилиден)гидразины, которые обладают антиоксидантной активностью. 1 табл., 3 пр.

Способ получения 1,2-бис(4-N,N-диалкиламинобензилиден)гидразинов, отличающийся тем, что 4-N,N-диалкилбензальдегиды взаимодействуют с избытком гидразин гидрата в среде уксусной кислоты; далее проводят стадию обработки реакционной массы с дальнейшим выделением целевых продуктов: