Средство, обладающее анксиолитической активностью Российский патент 2025 года по МПК A61K31/439 A61P25/22 

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции психических расстройств.

В Российской Федерации, согласно отчетам министерства здравоохранения РФ, в 2023 году психические расстройства диагностировались примерно у 4 млн человек, причем чаще всего россияне страдали депрессией и тревожными расстройствами [3]. По данным 2024 года доля россиян с тревожной симптоматикой увеличилась на 63% [7].

В настоящее время тревожные расстройства относятся к числу наиболее распространенных психических заболеваний, которые уже назвали эпидемией XXI века. По данным ВОЗ пациенты с депрессией и тревогой составляют соответственно 4,4 и 3,6% среди взрослого населения планеты [18]. Неуклонный рост распространенности тревожности во всем мире, связанный с пандемиями [19], непрекращающимися военными конфликтами, природными и техногенными катастрофами, представляет собой значительную угрозу благополучию и качеству жизни населения [15; 29]. Ожидается, что к 2030 годам одними из ведущих факторов, ассоциированных с повышенной смертностью, станут аффективные нарушения [17].

Известно, что тревога значительно осложняет течение многих соматических болезней, кроме того, без должной терапии она может способствовать развитию целого ряда социально значимых заболеваний, таких как гипертония, ишемия, деменция [21; 23; 27]. Поэтому своевременная диагностика и адекватное лечение этой патологии является чрезвычайно актуальной задачей.

Для лечения тревожных расстройств применяется множество препаратов из разных фармакологических групп: анксиолитики, антидепрессанты, атипичные нейролептики [11]. Несмотря на разнообразие существующих противотревожных средств, лечение пациентов, особенно старшего возраста и с коморбидной патологией, остается сложной клинической задачей. Широкий спектр побочных эффектов анксиолитиков, обусловленных воздействием на ретикулярную формацию и угнетением спинальных полисинаптических рефлексов, а также возможность негативного лекарственного взаимодействия с базовой терапией ограничивают их применение [17]. Кроме того, основной проблемой современной фармакологической коррекции данных расстройств наряду со значительным числом нежелательных эффектов является ее недостаточная эффективность [1].

С целью повышения эффективности терапии фобических расстройств и предупреждения развития побочной симптоматики перспективной стратегией лечения тревожных состояний в настоящее время выступает одновременное сбалансированное назначение транквилизаторов и антидепрессантов или создание новых полимодальных соединений, сочетающих указанные виды активности [10]. Относительно безопасные дитерпеновые алкалоиды атизинового ряда обладают одновременно и антидепрессантной [13] и анксиолитической активностью [12] за счет мультитаргетного механизма действия, что позволяет считать их перспективными молекулами для создания новых эффективных анксиолитиков с низким риском развития нежелательных эффектов.

В эксперименте установлена выраженная антиноцицептивная активность дитерпенового алкалоида N-окись 12-эпинапеллина [14], механизм которой связан с активацией опиоидных рецепторов. Известно, что помимо подавления болевой реакции опиоидные рецепторы также вовлечены в регулирование эмоциональных состояний [20], а их активация приводит к возникновению анксиолитического и антидепрессивного эффектов [26], поэтому эти рецепторы могут служить мишенью для создания новых анксиолитиков. Учитывая вышесказанное, а также низкую токсичность N-окись 12-эпинапеллина, относящегося к 4 классу малотоксичных веществ [22], представляется весьма перспективной возможность разработки на его основе эффективного антифобического средства.

Наиболее близким по техническому результату анксиолитическим средством является феназепам, который выбран нами в качестве препарата сравнения. Феназепам (таблетки, ОАО «Валента Фармацевтика») относится к анксиолитикам бензодиазепинового ряда, механизм действия которых связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов ГАМК-бензодиазепин-хлорионофор-рецепторного комплекса, что вызывает снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга [11].

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала средств, обладающих выраженной анксиолитической активностью и при этом лишенных побочных эффектов существующих транквилизаторов. Поставленная задача достигается применением N-окись12-эпинапеллина в качестве средства, обладающего противотревожной активностью.

Новым в предлагаемом изобретении является использование в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью, дитерпенового алкалоида атизинового ряда N-окись12-эпинапеллина.

Факт применения N-окись12-эпинапеллина с достижением нового технического результата, заключающегося в способности снижать уровень тревожности, для специалиста не является очевидным. Новые свойства не вытекают явным образом из уровня техники в данной области их описание не содержится в патентной и научно-технической литературе. Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине.

Сущность изобретения поясняется следующими фигурами:

на фиг. 1 представлен дитерпеновый алкалоид атизинового ряда N-окись 12-эпинапеллина (C₂₂H₃₃NO₄), который является вторичным метаболитом растений семейства Ranunculaceae, рода Aconitum, и представляет собой гетероциклическое азотсодержащее органическое соединение;

на фиг. 2 представлены данные по влиянию курсового внутрижелудочного введения N-окись 12-эпинапеллина, выделенного из надземной части Aconitum baicalense на ориентировочно-исследовательское поведение в «открытом поле» у мышей-самцов CDI, периферия (X±m) (перед уровнями значимости р стоят номера сравниваемых групп);

на фиг. 3 представлены данные по влиянию курсового внутрижелудочного введения N-окиси 12-эпинапеллина, выделенного из надземной части Aconitum baicalense на ориентировочно-исследовательское поведение в «открытом поле» у мышей-самцов CDI, центр (X±m);

на фиг. 4 представлены данные по влиянию курсового внутрижелудочного введения N-окись 12-эпинапеллина, выделенного из надземной части Aconitum baicalense на поведение мышей-самцов линии CDI в приподнятом крестообразном лабиринте (X±m).

Предлагаемое средство получали следующим образом.

Пример 1. Надземная часть аконита байкальского (Aconitum baicalense), собранная в период цветения, измельчалась до размера частиц менее 5 мм, обрабатывалась раствором карбоната натрия и подвергалась непрерывной экстракции хлороформом в течение 5 суток. Хлороформный экстракт упаривали до небольшого объема и тщательно экстрагировали 5% серной кислотой. Кислотную вытяжку подщелачивали карбонатом натрия до рН 9-10 и последовательно экстрагировали сначала эфиром, затем хлороформом. Эфирный экстракт упаривали досуха, растворяли в небольшом количестве эфира и хроматографировали на дезактивированной окиси алюминия в системе гексан-ацетон (90→50%). Эфирорастворимую фракцию подвергли дробной экстракции буферными растворами с увеличивающимися значениями рН. Эфирный раствор, оставшийся после экстракции наиболее щелочным буфером, упаривали досуха и хроматографировали на окиси алюминия в системе гексан-метанол до элюции N-окись 12-эпинапеллина, происходящей после выхода напеллина. Вещество растворяли в дистиллированной воде до конечной концентрации.

Дитерпеновый алкалоид атизинового ряда N-окись 12-эпинапеллина (C22H33NO4) является вторичным метаболитом растений семейства Ranuncu-laceae, рода Aconitum [4; 31], и представляет собой гетероциклическое азотсодержащее органическое соединение (фиг. 1).

Эксперименты были выполнены на 93 аутбредных мышах-самцах CDI (7-8 недель, масса 25 г) первой категории конвенциональных, полученных из отдела экспериментального биомоделирования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ (сертификат здоровья животных, ветеринарное удостоверение 270 №0008633). Содержание животных и дизайн экспериментов были одобрены Биоэтическим комитетом НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга (протокол IACUC №191112021 от 21.12.2021) и соответствовали директиве 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях [2]; Приказу МЗ РФ от 1 августа 2016 N 199 н.

Каждому животному внутри группы присваивали индивидуальный номер от 1 до 10, помечаемый с помощью меток фукорцином. Мышей распределяли на группы рандомизированно, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения в пределах одного пола более чем на ±10%. Данные (масса и номер) отобранных животных ранжировали в порядке убывания веса, используя для этого компьютерную программу Excel, имеющую команду SORT.

Статистическая обработка полученных результатов проведена мето-дами вариационной статистики с использованием программного обеспечения Statistica 6.0. Для всех данных подсчитаны среднее значение (X) и стандартная ошибка среднего (m), которые вместе со значением n (количество вариант в группе) представлены в таблицах. Различие сравниваемых величин считали достоверным в том случае, если вероятность их тождества была меньше 5% (Р<0,05). Нормальность распределения данных определяли по критерию Шапиро-Уилка. В случаях нормального распределения признаков для статистической оценки применяли параметрический t-критерий Стьюдента. При отклонениях распределений признака от нормального вида для независимых выборок использовали непараметрический критерий U-критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Для выявления достоверности различий качественных показателей использовали критерий углового преобразования Фишера [9].

Пример 2. Анксиолитическое действие N-окись 12-эпинапеллина исследовали в условиях модели «открытое поле». «Открытое поле» - наиболее часто применяемый метод исследования поведения, используемый для изучения состояния тревожности у грызунов и скрининга новых веществ с потенциальной психотропной активностью. С помощью данного теста можно оценить проявление и динамику отдельных поведенческих элементов, уровень эмоционально-поведенческой активности, уровень исследовательского поведения у мышей и крыс [32]. «Открытое поле» представляет собой установку квадратной формы со сторонами 40 см и стенками высотой 22 см. Площадка установки разделена на 25 одинаковых квадратов c отверстиями диаметром 3 см, из которых 16 квадратов, находящихся у бортов, являются периферическими, а 9 квадратов, расположенных внутри - центральными [8]. После курсового (в течение 5 дней и последний раз за 1 час до тестирования) внутрижелудочного введения мышам N-окись 12-эпинапеллина в дозах 12,5, 25 и 50 мкг/кг и феназепама в дозе 1 мг/кг, животных помещали в правый угол установки и производили наблюдение за ними в течение 3 минут. Раздельно фиксировали число посещенных периферических и центральных квадратов [16].

По результатам теста оценивали горизонтальную двигательную активность (количество перемещений квадратов на периферии арены; в центре арены), вертикальную двигательную активность (количество стоек с упором на стенку), груминг (умывание), количество заглядываний в норки, дефекацию (количество актов дефекации). Рассчитывали общую двигательную активность (в виде суммы вышеуказанных параметров), поисково-исследовательскую активность (в виде суммы вертикальных перемещений и заглядываний в норки) и коэффициент асимметрии поведения в виде отношения количества горизонтальных перемещений к общей двигательной активности, выраженных в процентах [5; 24]. Также фиксировали латентный период, количество заходов и время нахождения мышей в центре камеры. Считается, что уменьшение количества пересечений квадратов и суммарной двигательной активности является показателем седативной активности; соответствующее их увеличение - показателем стимулирующего эффекта; снижение латентного времени захода и удлинение периода нахождения в центре открытого поля характеризует анксиолитическое действие исследуемых веществ [6; 28].

Тестирование показало, что введение N-окись 12-эпинапеллина во всех исследуемых дозах не приводило к статистически значимому увеличению или уменьшению суммарной и горизонтальной двигательной активности, что свидетельствует об отсутствии у алкалоида как седативной, так и психостимулирующей активности. При этом наблюдалось повышение количества стоек, статистически значимое при введении алкалоида в наибольшей дозе 50 мкг/кг (фиг. 2). Введение референс-препарата также сопровождалось достоверным по сравнению с контролем увеличением поисковой или вертикальной активности, что является элементом анксиолитического действия [5]. Однако, у животных в группе сравнения наблюдалось снижение исследовательской активности (заглядываний в норки), а также повышение в 2 раза актов умывания (фиг. 2). Поскольку груминг у грызунов является одним из поведенческих маркеров стресса при помещении животных в незнакомую среду [30], вероятно это можно рассматривать как элемент побочного действия феназепама. В отличие от препарата сравнения под действием N-окись 12-эпинапеллина во всех дозах нормализовалась поисковая активность (количество заглядываний в норки статистически значимо превосходило показатели феназепама) и при этом закономерно увеличивалась суммарная поисково-исследовательская активность, а также снижался коэффициент асимметрии. Это указывает на то, что введение N-окись 12-эпинапеллина благоприятно влияет на когнитивные функции экспериментальных животных, поскольку препятствует «обеднению» ориентировочно-исследовательского поведения мышей, наблюдаемого при введении референс-препарата [33].

Основным критерием антифобического действия тестируемых соединений в условиях модели «открытое поле» служило значительное увеличение (в 2,4-7,1 раза) времени нахождения экспериментальных животных на центральной площадке установки, максимальное под действием N-окись 12-эпинапеллина в дозе 12,5 мкг/кг (фиг. 3). Кроме того, показателем противотревожной активности исследуемых веществ являлось существенное сокращение (в 1,8-3,4 раза) латентного времени захода в центр, статистически значимое при введении алкалоида в дозе 50 мкг/кг (фиг. 3).

Пример 3. Противотревожные свойства N-окись 12-эпинапеллина оценивали по поведению животных в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) [12; 25]. ПКЛ является одним из наиболее объективных методов для скрининга потенциальных анксиолитиков. Тест основан на естественном предпочтении грызунами темных нор, а также на страхе нахождения на открытых площадках и падения с высоты [12; 25]. Лабиринт представляет собой установку, состоящую из четырех рукавов с размерами в горизонтальной проекции 6,5×30 см². Рукава были соединены перпендикулярно в виде креста, образуя в центре площадку размером 6,5×6,5 см². Пол лабиринта выполнен из прозрачного оргстекла. Два рукава, расположенных напротив друг друга, были открыты, два других с трех сторон, кроме торцевой стороны, обращенной к центру, имели непрозрачные стенки высотой 6,5 см и крышку. Лабиринт размещался на высоте 40 см от пола на стойке. Мышь помещали на центральную площадку и в течение 5 мин регистрировали количество выходов в открытые рукава; количество свешиваний с открытых рукавов; продолжительность нахождения в открытых, закрытых рукавах и центре лабиринта. Критерием противотревожного действия служило увеличение количества выходов и суммарного времени пребывания в открытых рукавах, а также свешиваний с открытых рукавов [12].

Исследование в ПКЛ показало, что курсовое введение N-окись 12-эпинапеллина в дозах 25 и 50 мкг/кг способствовало достоверному сокращению времени нахождения в закрытых рукавах и напротив увеличивало время пребывания на центральной площадке лабиринта (фиг. 4).

Под действием всех исследуемых веществ значительно (в 2,9-6,6 раза) увеличивалось общее количество выходов животных в светлый рукав ПКЛ (фиг. 4). Данный параметр можно интерпретировать как совокупный показатель двух видов активности - исследовательской (изучение нового пространства) и анксиолитической (отсутствие страха выхода из темного рукава).

Наиболее значимым из критериев оценки при изучении анксиолитической активности в установке ПКЛ является время нахождения животных в открытом рукаве, что указывает на наличие или отсутствие естественных фобий открытых и освещенных пространств у лабораторных животных [12; 25]. Эксперимент показал, что все тестируемые соединения значительно повышали время пребывания животных в открытых рукавах (фиг. 4). Максимально выраженный эффект в данном случае наблюдался при введении мышам N-окись 12-эпинапеллина в дозе 50 мкг/кг и препарата сравнения, которые способствовали увеличению времени нахождения мышей в открытых рукавах более чем в 6 раз относительно контрольных значений (фиг. 4).

Еще одним критерием анксиолитической активности в тесте ПКЛ служило увеличение количества свешиваний с открытых рукавов [12]. По этому показателю во всех исследуемых группах наблюдался достоверный анксиолитический эффект, наибольший у животных, которым вводили N-окись 12-эпинапеллина в дозе 25 мкг/кг (фиг. 4).

Таким образом, в условиях моделей «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт» выявлена выраженная анксиолитическая активность при курсовом per os введении дитерпенового алкалоида N-окись 12-эпинапеллина в дозах 12,5, 25 и 50 мкг/кг, сопоставимая с активностью феназепама. В отличие от бензодиазепинового анксиолитика применение алкалоида в исследуемых дозах не вызывало когнитивных нарушений у экспериментальных животных.

Список используемой литературы

1. Бычков, Е.Р. Действие острого психического стресса на обмен моноаминов в мезокортикальной и нигростриатной системах головного мозга крыс / Е.Р. Бычков, И.В. Карпова, С.Г. Цикунов и др. // Педиатр. - 2021. - Т. 12. - № 6. - С. 35-42.

2. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях (пер. с англ.). - СПб., 2012. - 48 с.

3. Единая межведомственная информационно-статистическая система РФ (ЕМИСС): официальный сайт. Москва. Обновляется в течение суток. URL: https://fedstat.ru/indicator/41707 (дата обращения: 27.11.2024).

4. Жапова, Ц. Исследование химического состава растения Aconitum baicalense: автореф. дисс. … канд. хим. наук: 02.00.03. / Жапова Цымжит - Иркутск, 1995. - 19 с.

5. Заварина, Е.Ю. Нейропротекторная активность 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (этомерзола) и 2-этилтиобензимидазола (бемитила) на модели окклюзии среднемозговой артерии / Е.Ю. Заварина, Е.К. Красова, И.А. Титович, А.Н. Кимаев // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12. - № 4. - Р. 231-238.

6. Ковалев Г.И., Васильева Е.В., Салимов Р.М. Сравнение поведения мышей в тестах открытого поля, закрытого и приподнятого крестообразного лабиринтов с помощью факторного анализа / Г.И. Ковалев, Е.В. Васильева, Р.М. Салимов // Журнал высшей нервной деятельности им И.П. Павлова. - 2019. - Т. 69. - № 1. - Р. 123-130.

7. Комсомольская правда: официальный сайт. Москва. Обновляется в течение суток. URL: https://www.kp.ru/daily/27464.5/4669381/ (дата обращения: 27.11.2024).

8. Кудряшов, Н.В. Влияние острого плавательного стресса на поведенческие и нейрохимические эффекты производного пиразоло[C]пиридина ГИЖ-72 и диазепама у мышей BALB/c и C57BL/6 / Н.В. Кудряшов, П.Л. Наплекова, А.В. Волкова и др. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2021. - Т. 107. - № 8. - С. 973-995.

9. Лемешко, Б.Ю. Об устойчивости и мощности критериев проверки односторонности средних / Б.Ю. Лемешко, С.Б. Лемешко // Измерительная техника. - 2008. - № 9. - С. 23-28.

10. Мальцев, Д.В. Современные подходы к поиску анксиолитических средств / Д.В. Мальцев, А.А. Спасов, М.В. Мирошников, М.О. Скрипка // Биоорганическая химия. - 2021. - Т. 47. - № 4. - С. 431-463.

11. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2021. - 1216 с.

12. Нестерова, Ю.В. Сравнительное исследование анксиолитической активности зонгорина в приподнятом крестообразном лабиринте и методом регистрации ультразвуковых вокализаций / Ю.В. Нестерова, О.В. Всяких, П.В. Кульпин и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2024. - Т. 177. - № 5. - С. 612-616.

13. Нестерова, Ю.В. Антидепрессантная активность дитерпеновых алкалоидов аконита байкальского / Ю.В. Нестерова, Т.Н. Поветьева, Н.И. Суслов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. - № 4. - С. 406-409.

14. Нестерова, Ю.В. Анальгетическая активность дитерпеновых алкалоидов аконита байкальского / Ю.В. Нестерова, Т.Н. Поветьева, Н.И. Суслов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157. - №4. - С. 488-492.

15. Пюрвеев, С.С. Действие хронического психического стресса в раннем онтогенезе повышает риски развития химической и нехимической форм зависимости / С.С. Пюрвеев, М.С. Некрасов, Н.С. Деданишвили и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2023. - Т. 21. - № 1. - С. 69-78.

16. Семина, И.И. Поведенческая фармакология как основной подход в изучении эффективности потенциальных психотропных средств: анализ современных методов / И.И. Семина, А.З. Байчурина, Д.О. Никитин и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12. - № 1. - С. 161-181.

17. Хачева, К.К. Эффективность и безопасность наиболее часто назначаемых в Российской Федерации препаратов с анксиолитическим действием / К.К. Хачева, А.Б. Глазунов, П.Р. Камчатнов // Лечебное дело. - 2019. - № 4. - С. 15-27.

18. Шамрей, В.К. О динамике развития проблемы посттравматического стрессового расстройства / В.К. Шамрей, В.М. Лыткин, К.В. Баразенко и др. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2023. - № 1. - С. 68-77.

19. Шматова, Ю.Е. Влияние COVID-19 на психическое здоровье населения (как показатель человеческого потенциала): опыт зарубежных исследований / Ю.Е. Шматова // Проблемы развития территории. - 2020. - № 4 (108). - С. 88-108.

20. Anderson, G. Pathoetiology and pathophysiology of borderline personality: Role of prenatal factors, gut microbiome, mu- and kappa-opioid receptors in amygdala-PFC interactions / G. Anderson // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2020. Vol. 98. - P. 109782.

21. Celano, C.M. Anxiety Disorders and Cardiovascular Disease / C.M. Celano, D.J. Daunis, H.N. Lokko et al. // Current Psychiatry Reports. - 2016. - Vol. 18. - N. 11. - P. 101.

22. Dzhakhangirov, F.N. Diterpenoid alkaloidsas a new class of antiarrhythmic agents. Structure-activity relationship / F.N. Dzhakhangirov, M.N. Sultankhodzhaev, B. Tashkhodzhaev et al. // Chemistry of Natural Compounds. - 1997. - Vol. 33. - N. 2. - P. 190-202.

23. Gulpers, B. Anxiety as a Predictor for Cognitive Decline and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis / B. Gulpers, I. Ramakers, R. Hamel et al. // Am. J. Geriatr. Psychiatry. - 2016. - Vol. 24. - Is. 10. - P. 823-842.

24. Kalueff, A.V. Experimental animal models in neurobehavioral research / A.V. Kalueff, J.L. La Porte. - New York: Nova Science Publishers, Inc., 2009. - 185 p.

25. Kraeuter, A.K. The Elevated Plus Maze Test for Measuring Anxiety-Like Behavior in Rodents / A.K. Kraeuter, P.C. Guest, Z. Sarnyai // Methods Mol. Biol. - 2019. -Vol. 1916. - P. 69-74.

26. Nagase, H. Research and development of κ opioid receptor agonists and δ opioid receptor agonists / H. Nagase, A. Saitoh // Pharmacology and Therapeutics. - 2020. - Vol. 205. - P. 107427.

27. Pan, Y. Association between anxiety and hypertension: a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies / Y. Pan, W. Cai, Q. Cheng et al. // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2015. - Vol. 11. - P. 1121-1130.

28. Pitsikas, N. Effects of Anesthetic Ketamine on Anxiety-Like Behaviour in Rats / N. Pitsikas, G. Georgiadou, F. Delis, K. Antoniou // Neurochemical Research. - 2019. - Vol. 44. - N. 4. - P. 829-838.

29. Racine, N. Global Prevalence of Depressive and Anxiety Symptoms in Children and Adolescents During COVID-19: A Meta-analysis / N. Racine, B.A. McArthur, J.E. Cooke et al. // JAMA Pediatrics. - 2021. - Vol. 175. - N. 11. - P. 1142-1150.

30. van Erp, A.M. Effect of environmental stressors on time course, variability and form of self-grooming in the rat: handling, social contact, defeat, novelty, restraint and fur moistening / A.M. van Erp, M.R. Kruk, W. Meelis, D.C. Willekens-Bramer // Behav. Brain Res. 1994. - Vol. 65. - N. 1. - P. 47-55.

31. Yin, T. Chemistry and biological activities of hetisine-type diterpenoid alkaloids / T. Yin, H. Zhang, W. Zhang, Z. Jiang // RSC Adv. - 2021. - Vol 11. - P. 36023-36033.

32. Zamani, M. Intracerebroventricular administration of N-type calcium channel blocker ziconotide displays anticonvulsant, anxiolytic, and sedative effects in rats: A preclinical and pilot study / M. Zamani, T. Budde, H. Bozorgi // Epilepsy & Behavior. - 2020. - Vol. 111. - P. 107251.

33. Zyuz’kov, G.N. Psychopharmacological Effects of Alkaloid Z77 under Conditions of Posthypoxic Encephalopathy and Mechanisms of Their Development / G.N. Zyuz’kov, E.A. Losev, A.V. Chaikovskii et. al. // Bull. Experim. Biol. and Medicine. - 2016. - Vol. 161. - N. 1. - P. 45-49.

Фиг. 1. Дитерпеновый алкалоид атизинового ряда N-окись 12-эпинапеллина (C22H33NO4) является вторичным метаболитом растений семейства Ranuncu-laceae, рода Aconitum [4; 31], и представляет собой гетероциклическое азотсодержащее органическое соединение.

Фиг. 2. Влияние курсового внутрижелудочного введения N-окись 12-эпинапеллина, выделенного из надземной части Aconitum baicalense на ориентировочно-исследовательское поведение в «открытом поле» у мышей-самцов CDI, периферия (X±m)

Фиг. 3. Влияние курсового внутрижелудочного введения N-окиси 12- эпинапеллина, выделенного из надземной части Aconitum baicalense на ориентировочно-исследовательское поведение в «открытом поле» у мышей-самцов CDI, центр (X±m);

Фиг. 4. Влияние курсового внутрижелудочного введения N-окись 12-эпинапеллина, выделенного из надземной части Aconitum baicalense на поведение мышей-самцов линии CDI в приподнятом крестообразном лабиринте (X±m).

Изобретение относится к области медицины, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции психических расстройств. Применение дитерпенового алкалоида N-окись 12-эпинапеллина в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью. Заявленное изобретение расширяет арсенал средств, обладающих выраженной анксиолитической активностью, лишенных побочных эффектов существующих транквилизаторов. 4 ил., 3 пр.

Применение дитерпенового алкалоида N-окись 12-эпинапеллина в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью.