(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ-1НФЕНАНТРО С9,10-ЗЗИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к новым ..,2-эамещенным-1Н-фенантро(9, lO-d) имидазол-1м. общей формулы
(0)„-Л1
R
где п 0-2;
X и у независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, F или ОСН, или их солей с кислотами, если п 0 или их солей с металлами,если п 1-2, обладающими противовоспалительными свойствами.
Известен способ получения алкилмеркаптоимидвзолов, заключающийся в алкилировании меркаптоимидазолов, обладающих ценными фармацевтическими
свойствами ОЦель изобретения - синтез новых соединений, обладающих противовоспалительными свойствами.
Поставленная цель достигается 5 тем, что соединение формулы
10
15
где X и у имeюt указанные значения, подвергают алкилированию спомощью тетрафторэтилена с выделением целевого продукта в свободном виде или. в виде соли, или в случае, когда
20 п 1-2, полученное соединение подвергают окислению м-хлорнадбензойной кислотой с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 310 П р и м е р 1, 1Н-фенантро 9, 10-d имидазол-2-тиол. 10 г имидазола суспендируют в 100 мл сульфанола /тетраметиленсульфона; и добавляют 3 г порошковой серы Полумеиную реакционную смесь ют в атмосфере азота при 200-205 0 с тщательным перемешиванием в течение 8 ч. После реакционную смесь охлаждают и разбавляют 500 мл охлаж денной на льду воды. Выделяющуюся темно-коричневую массу собирают фильт рованием, тщательно прЪмывают водой и высушивают в вакуумной печи при 100° С в течение 10 ч. Сырой продукт очищают хроматографией на колонне с использованием основного алюминия (степень...по Бельму О и диметилформа МИДа в качестве элюента. Очищенный продукт растирают кипящим ацетонитрилом, т.пл. выше 375 С. Пример ,2. 2-Ц1,1,2,2тетрафторэтил;-тио -1Н-фенантроП 9,10 dJИмидaзoл. 6 г вышеуказанного тиоимидазола (пример 1 ) суспендируют в 100 мл димети.лформамида и добавляют 3,5 мл диизопропиламина. Смесь помещают в реактор давления из нержавеющей стали, эвакуируют несколько раз продувкой азотом ив конце отмеряют 4,8 г тетрафторэтилена. Смесь нагревают в замкнутой системе до 50С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают наливают в 1000 мл воды. Выделяется гелеобразная масса, которую собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и высушивают. Продукт, пере кристаллизованный из бензола, расплавляется при 230-231 С. Найдено,%: С 58,01, Н 3,03; N 7,89; F 21,54; S 9,5 ИТ .5. Вычислено,: С 58,37; Н 2,87; N 7,99; F 21,69; S9,i5. Пример 3. 2-t(l J,2,2-тeтpaфтopэtил)cyльфoнилЗ-1H-фeнaнтpo 5. 10-3 -имидазол. К суспензии 2-Ц1,1,2,2-тетрафтopэтил)-тиoЗ-1H-фeнaнtpo-9,Ю- fl 1 имидазола (3,5г, 0,01 моль) в 75 мл хлороформа постепенно добавляют раствор изт хлоронадгидроксибензойнрй кислоты (86, 4,47 г; 0,022 моль) в хлороформе (50 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют большим количеством 54 хлороформа, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают безводным сульфатом магния. Упариванием отфильтрованно о раствора хлороформа получают остаток, дающий после перекристаллизации из бензола продукт (2,8 г), который плавится при 25i-256°C. П р и м е р 4. 6,9-диметокси-1Нфенантро 9 ,-10-б имидазол. Раствор из ,5-бисС -метоксифенил имидазола в абсолютном этаноловом спирте ( 3,5 г, 0,0125 моль,в 800 мл абсолютного этанолового спирта, мг йода в качестве катализатора подвергают фотолизу с применением |50-ваттной лампы Гавовия и фильтра Зикора е течение ч. Соединенные фотолизаты из шести фотоциклизаций соединяют и перекристаллизовывают из этанола. В качестве первой фракции получают 5,1 г продукта, который плавится при 231-23 с. Дополнительное количество продукта получают выделением хроматографией на колонне. Найдено,о: С 73,t; Н 5,38; N 9,ЭА; C,-,H,4NiO,, Вычислено,%: С 73,36; Н 5,07; N 10,07. Пример 5; 6,9-диметокси-2-(трифторметилтио)-1Н-фенантроС9, 10 чЗ J-имидазол. а. 6,9-диметокси-1- (1-этоксиэтил)- 1Н-фенантро1 9,10- |-имидазол. Суспензию из 6,9-Aимeтoкcи-1H-фeнaнтpo 9, 10-(33-имидазола (8,, г) в толуоле (200 мл) обрабатывают этилвиниловым эфиром (15 мл), потом ди-, хлоруксусной кислотой (3,9 г). Смесь слабо нагревают с обратным холодильником 1 ч. Раствор образуется через 30 мин. Реакционную .смесь охлаждают, разбавляют 200 мл толуола,добавляют 100 мл гидроокиси натрия и перемешивают в течение ночи. Органическую фазу выделяют, несколько раз промывают водой и высушивают безводным карбонатом калия. Неорганические соли отфильтровывают и сырой продукт испытывают тонкослойной хроматографией с применением 50 ч тетрагидрофура на и 50 ч. толуола. Продукт очищают хроматографией на колонке с применением основного алюминия и тетрагидрофурана и толуола ( 50:50). Инфракрасный спектр очищенного образца не показывает эфирную группу. б. Ь,9-диметокси-2-(трифтормет 1Л тио)-ТН-фенантроСэ, Ю-а -имидазол, К раствору из 10,5 г (0,03 моль) 6,9 диметокси-1-(l-этоксиэтил)-1Н-фенантро |19,.10-ЙЗимидазола и А,6 г {Q,Q моль) М,Ы,М,ыЦетраметил- этилендиамина в 150 мл эфира при 778 С по капЛям добавляют 25 мл (0,035 моль) раствора 1,4-М бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин при -7В°С, потом по каплям добавляют раствор из 7,0 г (.0,035 моль) бистрифторметилдисульфиДа (токсичного) в 25 м эфира. Смесь перемешивают при -78 1ч, потом по каплям добавляют ПО насыщенного водного бикарбоната нат рия. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, пот разбавляют еще большим количеством насыщенного водного бикарбоната нат piw и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты высушивают и концентрирую с получением 13,5 г желтого масла. Это масло растворяют в 150 мл этано И добавляют 30 мл 1н. хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают 1ч, потом разбавляют водой и осажденный твердый материал собирают, промывают водой, потом гексаном и после этого высушивают на воздухе для полумения сырого коричневого пр дукта. Сырой продукт очищают хроматографией на 300 г силикагеля, элюируют смесью толуола и этилацетата (5-10% этилацетата) с получением после перекристаллизации из этанола /воды,5 г. продукта,т.пл. 201-202, (полиморфный вид, т.пл. 160). ; ИК-спектр, протонный, фтор, ЯМРспектр соответствуют желаемой струк туре. Масс-спектр. Рассчитано: 378,06 Найдено: 378,. Найдено,: С 56,86; Н 3-,б1; N 7,28. Вычислено,: С 57, З. N 7,0. Пример 6. 6,9-Диметокси-2,(триФторметилсульфонил)-1Н-фенантро 9 10- |3имидазол. К раствору из 1,9 г трифторметил тиосоединения (пример 5) в 100 мл 5 метиленхлорида добавляют т-хлорнадбензойной кислоты (2,5 г) и смесь нагревают с обратным холодильником, 2 ч. Реакционная смесь получает очень темный пурпурный цвет. Избыточ ный окислитель удаляют добавкой мег тилсульфида Cl . кислые компоненты удаляют экстрагированием разбавленным раствором бикарбоната натрия и органи14ёскую фазу промывают водой. Сырой продукт выделяют упариванием растворителя; очистку производят матографиёй на колонке силикагепя, используя толуол (80) и этилацетат (20); перекристаллизовывают из толуола, т.пл. 228-231 0. Пример 7- 6,9 ДИфтор-2-(1, 1,2,2-тетрафторэтил)тиоЭ-1Н-фенантро-19,10- мидазол., а. 6,9-Дифтор-1Н-фенантро L9,lO-cQ имидазол. . Соединение получают фотоциклизацией, проведенной по примеру k. Перекристаллизованное фенантренсоединение плавится при 32 -325°С. б.6,9-Дифтор-1Н-фенантро|1 9,10- имидазол-2-тиол, . Это соединение получают по способу, описанному в примере ; продукт не плавится ниже 390 С. в.6,9-Дифтор-2-Ц1,1,2,2-тетрафторэтил тирД-1Н-фенантро-19,10-41 имидазол. Реакцию с тетрафторэтиленом проводят по примеру 2; чистый продукт плавится при 238-2 1 . НайденоД: С 52,93; Н 2,23; N 7,03. ,F6S Вычислено,%: С 52,85; Н 2,23; N 7.03. Пример 6,9-ДИфтор-2 t 1 ,2,2-тетрафторэтил) суль {юнил -1Н-фенантро t 9, и идазол. Тетрафторэтилпроизводное ( 7) окисляют,используя хлорнадбен. зойную кислоту (условия описаны в примере З). ЧистьЙ продукт плавится при 258®С. Следующие, соединения получают согласно способам, указанным выше и иллюстрированным в предыдущих примерах (см.табл.1 и 2).
(O)
Кг
Противоартритные средства согласно предлагаемому изобретению применяют при лечениеи артрита любым спо собом, обеспечивающим соприкосновение действующего начала с активной зоной действия в организме млекопитающих. Средства можно вводить любым способом и образом, пригодным при применении фармацевтических
препаратов, либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в комбинации нескольких терапевтических агентов. Их можно вводить в чистом виде, однако, как правило, их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основе известного способа введения и принятой фармацевти ческой практике. Вводимая доза колеблется в зависимости от фармакодинамических харак теристик каждого агента, в частности, их способа введения и состава, возраста, состояния здоровья и веса реципиента, природы и размеров симптомов, рода параллельного лечения, частоты введения и желаемого эффекта. Обычно суточная доза активного ингредиента составляет примерно 0,0 100 мг/кг веса тела. Обычно 0, мг/кг в сутки, пре почтительно 0,01-25 мг/кг в сутки в виде частичных доз 2-4 раз в сутки или в виде препарата замедленного действия достаточны для достижения желательного дейстаия. Стандартные дозы { составы), пригодные Д/1Я введения внутрь, содержат примерно около 100 мг до примерно 10 г активного ингредиента на единицу, фармацевтические - 0,5 95 по весу в пересчете на общий вес состава. Активный ингредиент может вводить ся орально в твердом виде, например в. виде капсул,, таблеток и порошков, в жидком виде, например в виде эликсира, сиропов и взвесей, а также парэнтерально с применением стерильных жидких стандартных доз. Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошковые носители, например лактозу, сахаро.зу, маннитол крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеарино вую кислоту и т.п. Аналогичные разб вители могут найти применение для получения прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы можно получать в качестве веществ, способствующих непрерывному облегчению болей на продолжении определеного периода. Спрессованные таблетки могут быть покрыты слоем сахара или другой пленкой в целях устранения неприятного вкуса или для защиты таблеток от атмосферного действия, а также иметь внутреннее покрытие для достижения селективной дезинтеграции в к шечно-желудочном тракте. Жидкие стандартные дозы могут содержать для орального введения окрашивающие и ароматические вещест для облегчения введения в организм пациента. Вода, соответствующее масло, рас сол, водная декстроза I глюкоза) и р ственные сахарные растворы и гликол как пропиленгликоль или полиэтилен- . гликоли являются пригодными носителями для парзнтеральных-растворов. Растворы для парэнтерального введения содержит предпочтительно растворимую в воде соль действующего начала, соответствующие стабилизаторы, буферы. Антиокислители, например бисульфит натрия или аскорбиновая кислота, в чистом виде или в смеси друг с другом являются соответствующими стабилизаторами. Применение находит также лимонная кислота с ее солями, а также натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Дополнительно к этому парентеральн 1е растворы могут содержать консервирую7 щие средства,например, бензалконийхлорид,метил- или пропилпарабен и лорбутанол. Пригодные стандартные дозы для введения соединений согласно предлагаемому изобретению. Капсулы J Большое количество .капсул получают путем наполнения в стандартные разъемные капсулы из твердой желатины по 50 мг порошкового действующего начала, 110 мг лактозы, 32 мг талька и 8 мг стеарата магния. Капсулы Смесь действующего начала с соевым маслом нагнетают посредством объемного насоса в желатину, получая мягкие желатиновые капсулы, содержащие по 50 мг действующего начала. Капсулы промывают в петролейном эфире и высушивают. Таблетки Большое количество таблеток получают обычным способом, достигая формулировки доз каждая по 50 мгдейству-г ющего начала, 7 мг этиловой целлюлозы, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 7 мг стеарата магния, 11 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. В целях улучшения вкусовых качеств или повышения замедления абсорбции могут наносится специальные покрытия. Инъецируемые препараты Парэнтеральный состав, пригодный для инъецирования, получают путем размешивания 1,5% по весу действующего начала в 10 по объему пропилен гликоля и воды. Раствор стерилизуют фильтрацией. Взвесь Для орального введения приготавливают водную взвесь так,что каждые 5 мл содержат 10 мл тонко размельчен ного действующего начала,-500 мг ака ции, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита; 5 мг сахарина натт рия и.0,025 мл тинктуры ваниля. Инъецируемые препараты; Парентеральный состав, пригодный для инъецирования, получают путем растворения 1 по весу действующего начала в инъекции с хлористым натрием и доводят рН раствора до 6-7. Раствор стерилизуют фильтрациёй. В целях распределения противовоспалительной активности предлагаемых соединений и сравнения последних со стандартными Лекарствами используют испытание с применением стандартного вида артрита, результаты которого дают показания относительно действенности у человека. Стандартный вид артрита - это артрит, вызКонтроль (артритный) Обработанная группа средний объем лапы,мл средний объем лапы,мл
Контроль (артритный) Контроль (неартритный) средний объем лапы,мл средний объем лапы,мл Соответствующие дозам регрессивные линии уменьшения (в % | нанесены на полулогарифмическую бумагу согласно визуальному наблюдению; уменьшение ЭД5о по сравнению с конПоимер 2 3
7
X 100 % уменьшения по сравнению , с контролем по среднему объему лапы.
25 28 . 0,$ (1,6 ванный введением специального агента у крыс. Крысам-самцам Charles River Lewis (весом по 130-150 г каждая) подкожно вводят в область подошвы правой задней лапы 0,1 мл вспомогательного средства (выращенный в питательной среде Difco,уничтоженный нагревом, либфилизрванный микроорганизм МусгоЬасterlum ButyrJcum, взвешенныйВ мине- ральном масле, 5 мг/мл). .20-ти н«по-раженным артритом контрольным хивотным впрыскивают минеральное масло. Подопытных животных выдерживают 2 недели, чтобы артриту дать развиться. Затем замеряют объем необработанной левой задней лапы, обработанных агентом животных отбирают и распределяют по группам UO крыс одинаковой стадии болезни. Необработанных контрольных животных делят на две группы по 10 экземпляров. Крысам оральным путем водят соединение или смесь 1 -ного поливинилового спирта, 5%-ной аравийской камеди; 0,5%-ной метилпарабен в количестве 10 мл/кг в первый и следующие 6 дней. Через день после введения последней дозы замеряют объем лап (необработанной задней левой лапы) с применением дифферен циального объемометра 70101. тролем (объемлапы) определяют проверкой, Данные для некоторых из предлагаемых соединений приведены в табл.3 в сравнении с известными противовоспалительными средствами. ТаблйЧ4аЗ
15
100185516
Продолжение табл. 3
