I Изобретение относится к способам получения новых производных пирроль ного ряда, а именно 4,5-дИарил -х) -(аолифторалкил)l-nHppon-Z-neTaH аминов, обладающих противовоспали тельной активностью. Цель изобретения получение соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Пример 1. 4,5-бис-( фенил )-о:,в4-бчс-{трифтарметил )-1 Н-пи рол -2-т етанамин. Смесь 3,85 г (0,015 моль) 2, (4 фторфенил) - 1 Н-пиррола и 3,0 г (0,018 моль) гексафторизопропилиденимина в 75 мл толуола перемешивают при комнатной температуре с использованием конденсатора с сухим льдом в течение 1 ч, после чего нагревают до температуры дефлегмации и вьщерживают при этой температуре в течение 1 ч. Так как по данным тех реакция оказьшается недоста точной, к охлажденной реакционной массе добавляют 0,1 г хлористого алюминия. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Потом добавляют 1,0 г (о,006 моль) гексафторизопропилиден имина в 1 мл холодного толуола и че рез 2ч, вьщерживая при комнатной температуре, 0,1 г хлористого алюми ния. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нс(ч и концентрируют с помощью ротационн го испарителя, Получа вмый остаток хроматографируют через силикагель, элюируя смесями толуола и гексана и после перекристаллизации из гекса на получают 4,6 г указанного продук та с т,пл, 88-89 С, Вычислено, %: С 54,30; Н 2,88; N 6,67. CpHgFgNg. Найдено, %: С 54,25; Н 2,86; N 6,51. Аналогично получены соединения, указанные в табл. 1, П р и м,е р 15, 4,5-бис-(4-Хлор фенил )-о,о -бис-( трифторметил)-1Н- -пиррол-2-метанамин, В раствор 2,3-биc-(4-xлopфeнил) IH-пиppoлa (5,8 г; 0,02 моль) в 80 мл толуола вводят сначала раствор гексафторизопропилиденимина (4,0 г; 0,024 моль) в 3 мп холодного толуола, а затем 5 капель три- фторуксусной кислоты. Реакционную 52 массу перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, разбавляют толуолом, промывают водным NaHCOj, сушат и концентрируют в вакууме. По- лученное твердое вещество растирают этанолом - водой ( 1,: ) и перекристал- лизуют из гексана с получением 7,4 г (82%) бесцветного продукта 4,5-бис- -(4-хлорфенил)-01,сй-бис-(трифторме- тил)-1Н-пиррол-2-метанамин с т.пл, 119-119,5°С. Пример 16. 4-(4-Фторофенил)-5-( метилтиофенил)-ft,в(:-бис-( трифторо- метил)-1Н-пиррол-2-метанами, Смесь, состоящую из 5,7 г (0,02 моль) 3-(4-фтopoфeннп)2-(4- -метилтиофенил) -1Н-пиррола, 3,3 г (0,002 моль) гексафтороизопропили- денимина и 0,5 г хлорида алюминия в 2.20 мл толуола в течение всей ночи, перемешивают при комнатной температуре с использованием конденсатора с сухим льдом. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором кислого углекислого натрия. Органический слой высушивают и концентрируют с помощью ротационного испарителя. Получаемый сырой остаток очищают хроматографией на силикале, , элируя толуолом, с образованием 5)5 г продукта. С помощью перекристаллизации из метилциклогексана получают 4,9 г чистого продукта в виде твердого белого вещества с т.пл, 166 °СИК-спектр, 3315, 1515,- 1250, 1220, 1200, 1145, 1020, 950, 840 и 720. РЯМР-спектр: 76.23 (6F); 117.06 8(1F). Масс-спектр . Вычислено 448; найдено 448. Вычислено, %: С 53,58; Н 3,37; N 6,24. y, Найдено, %: С 53,5; Н 3,3; N 6,0. Стимулированный артрит (АА) ЭД,. 14,5-мг/кг (см. табл. 2): Rj Ra R Н 4-FCgH4 4-СН,ЗСбН4 CF, Ry Ei Si (АА)ЭД ЩЭД CF3 Н Н 14,5 108 Соединения показывают активность ротив артрита, стимулированного в рысах, который признан мрделью реватического полиартрита человека.
3
Крысам-самцам Льюис (Wis1;ar) (Cha les River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.) весом г было введено подкожно в подошву пра вой задней лапки 0,1 мл стимулятора Стимулятор готовили смешением размолотогр в шаровой мельнице, умерщ вленного воздействием жары, лиофили- зованного Mycibacterium butyricum (Difco К 0640) с легким минеральным маслом (Fisher Scientific Co.Nr. 0-119 Paraffin Cil-Saybolt, Viscosity 125/135) в количестве 5 мг/мл. 20 контрольным крысам без артрита было введено минеральное масло. Животные получали воду и Wayne Lab-. Blox ad libitглn и находились 10 ч на свету и 14 ч в темноте.
Крыс содержали 14 дней для того, чтобы позволить развиться полиартриту. Объем не подвергнутой инъекции левой задней лапки каждой крысы был измерен с помощью Ugo Basile Volume Differential Meter, Model 710
Крысы CO введенны стимулятором, не проявлявшие признаков артрита, были исключены из onbjta, а крысы с артритомбыли, разделены на группы
Контрольный артрит с разбавителем, объем лапки (мл)
Контрольный артрит с разбавителем, объем лапки (мл
За висимость процента уменьшения, как .реакцию на дозу, откладывали на полулогарифмической бумаге и бце- нивали ЭД,,рКак процент уменьшения от контрольного объема лапки. ,
Фенилхиноновое болевое испытание на судороги.
Дпя определения.обезболивающего действия предлагаемых соединений пользовались стандартньм фенилхино- новым болевым испытанием, модифицированным Siegmund и др. Ргос. 5ос. Ехр. Biol. Mad., 95, 729 (957 г.)
Испытуемое соединение, суспендированное в 1% метилцеллкшозы, вводили орально голодным (17-21 ч) сумкам белой мьш1и, 5-20 животным на двойное слепое оспытание. Через;, 24 мин внутрибрюшинно вводили водный раствор фенилхинона (0,01% фенил-р-бен зохинона) в расчёте 0,20 мл
2Ы5. 4
по 10 животных с одинаковым объемом лапки и одинаковым стандартным отклонением. Контрольные крысы без артрита (с масляной инъекцией) были 5 разделены на две группы по 10 животных. Суспензии испытуемых соединений бьши приготовлены для дозировки в шаровой мельнице (стеклянные шарики диаметром 4 мм в закрытых резиной 10 бутыпках для сыворотки) в течение . 4-5 ч в водном растворе, содержащем 1% поливинилового спирта, 5% смолы акации и 0,5%. метилпарабенй.
Испытуемые соединения вводили J5 орально один раз в день в течение
7 дней V14-20 дней. Две группы контрольных крыс (с масляной инъекцией, без артрита) и две группы контрольных крыс с артритом получали толь- 2Q ко в течение 7 дней растворитель. Объемы лапки (лево.й задней, которая не была подвергнута инъекции бьши измерены через 20 ч после введения последней дозы (на 21 день,.
25
Процент уменьшения объема лапки от контрольного значения определяли по следующей формуле:
X 100
% уменьшения от контрольного значения объема лапки
на мышь. Через 30 мин после орального введения испытуемого соединения мьш1ей наблюдали в течение 10 мин с целью обнаружения растягивания или судорог, характерных для болей, вызванных фенилхиноном. Эффективная обезболивающая доза для 50% мьштей (ЭД ) быпа рассчитана с помощью.метода Томпсона (Thompson, W.R., Bact. Rev., И, 1 15-145, l947 г.).
Сопоставление проводилось с производными 1-алкилпиррола (Патент
Великобритании № 1247994) и показало, что противовоспалительное действие соединений в значительной степени уменьшается с увеличением размеров 2-а1Лкильной группы. Так, на-
пример, для 4,5-бис-(п-метоксифенил пирролам значение ЭД для ингибирования вызванных каррагеенином отёков следующее:
11926158
Таблица 2
СПОСОБ ПОЛЗ ЧЕНИЯ 4,5-ДИАРИЛ-«(ПОЛИФТОРАЛКИл)-1-ПИРРОЛ-2 .МЕТАНАМИНОВ общей формулы )ПС Из N , Нб Нэ где R - Н или С -С алкил; 2 и R, - 3-пиридил или X - Н, фтор, хлор, бром; В, - С -С -алкил, С -С -алкокси, ди-(С,С2)алкш1амино, R и R - CF,, CFgH или R И R, - H, низший алкил или бензил, личающийс тем, что о т 2,3 диарил1шррол общей формулы лТ 3 ТЯ Кб. где RI - ЕЗ и Eg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с поли- (Л фторированным кетимином общей формулы ) NRy, где R, Rg и R имеют указанные значения, в среде растворителя, такого как толуол или метиленхлорид, в присутствии AECEj или трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды.
Примечание: - - соединениене испытано.
