Способ получения производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола Советский патент 1990 года по МПК C07D263/20 A61K31/421 A61P31/04 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к производным аминоме- тилоксооксазолидинилароилбензола в виде 1-изомеров, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание способа получения новых производных аминометилоксооксазолидинилароил- бензола, обладающих повышенной активностью в отношении отдельных штаммов микроорганизмов.

Пример 1. Получение (1)-Ы-Гз- 4-(4-фтррбензоил)фенил -2-оксоокса- залидин-5-ил-метил ацетамида.

К раствору 7,45 г (43 ммоль) ангидрида метансульфокислоты, 14 мп метансульфокислоты и 2,0 г (9 ммоль) . 1)-Н-(3-фенил-2-оксооксазолидин-5-ил- метил)ацетамида добавляют 4,8 г (34 ммоль) 4-фторбензойной кислоты.

СМ

Смесь переме1Ш)вак)т в течение ночи при 50-60 С, яятем ей дают ость ть до комнатной температуры, после чего ее выпивают на 120 мл смеси льда и воды Полученную смесь экстрагируют смесью хлороформа и 2-пропанапа. Органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насы- щенньгм рассолом РГ высушивают сульфатом натрия. Растворитель затем удаляют под вакуумом, а остаток очищают БЖХ с после-дуюиен кристаллизацией из этилацетата. Пол чают 2,2 г (73%) целевого соединения с температурой плаапения И)8 , 5-1 70, 5°С .

Данные ИК-анализа (КВг), см : 1752, 1652, 1600.

Данные ЯМР-анализа (dg-DKSO),о: 8,29 (м, 1Н), 7,78 (м, 6Н), 7,40 (м, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 4,20 (д.д J 9,9 Гц, 1Н), 3,83 (д.д, J 6,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 1,83 (с, ЗН).

Вычислено,%: С 64,04; Н 4,81; F 5,33; N 7,86.

Найдено, %: С 64,12; Н 4,82; F 5,37; N /,90.

-31° (С, 0,1, ацетон). Примеры 2-9. По методу, описанному в примере 1, получают (ар илфенил) -2-оксооксазолидин-5-Цу1 -ме- тшГ ацетамидов (табп , 1) .

И р и м е р 10. Получение (1)-N- { (4-фторфенил) - (окси) метил Фени 2-оксооксазолидин-5-ил-метил ацетамида.

К раствору 1,50 г (4,2 ммоль (l)-N-fЗ-Г4-(4-фтopбeнзoил)фeнил -2- оксооксазолидин-5-ил-метил аце гамида в 30 нл тетрагидрофурана добавляют 1,05 мл (2 М и ТГФ, 2,1 ммоль) бор- гидрида лития. Смесь перемешивают при комнатной те тературе в течение ночи, после чего ее резко о: лаждают водой и 1 Н. хлористоводородной кис лотой. Раствор разбавляют 1 н.хлористоводородной кислотой и экстрагируют смесью хлороформа и 2-пропанола. Органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыценным рассолом, после чего его вь;суи1ивают сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают БЖХ. Получают 0,52 г (34%) це1тевого продукта с температурой плавления 73-76 С.

Данные ИК-ан, чиза (КВг), : 1745, 1655.

0

5

0

5

0

S

0

5

0

5

Данные ЯМР-анализа (d -DMSQ), 8,24 (м, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,10 (м, 2И), 5,93 (д, J 4 Гц. 1Н), 5,70 (д, J 4 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 1,83 (с, ЗН) .

Масс-спектр: m/z 358, 1335 (тЪ , подсчитано для С ,,5,q 358, 1329; -12° (С - 1,0, этанол).

Примеры 11-12. По мeтoдy описанному в примере 10, получают Ы-(фенилгидроксиметил)фенил-2-оксо- оксачолидин-5-ил-нетил1апетамидов (табл.2).Бакт ер1-(остатики , полученные по пред.т лгаемому способу, могут быть введены любыми стандартными приемами, обеспечивающими контакт дейст- яующет о начала с мес, ом воздействия в те.пе мг1екопитаюп1его. Они могут быть введены любыми известными приемами, пригодными для использования вместе с другими фармацевтическими препаратами либо в качестве отдельного терапевтического агента, либо в сочетании терапевтических агентов. Они могут быть введены как таковые, но обычно вводятся с фармацевтическими носителями, выбранными в соответствии с избранным видом введения и принятой фармацевтической практикой.

Вводимая доза зависит от таких известных iJiaKTopoH, как ф; рмакоди- намнческие характеристики конкретных агентов, метода и вида введения, возраста, состояния здоровья и веса паци.нта, природы и степени симпто- мон, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и целевого Э11)фекта. Обычно суточная доза активного ингредиента может состанлять г, 5 - 20 мг/кг веса тела. В случае более сильно действуюисих соединений суточная доза обычно составляет 5-15, предпочтительно 5-7,5 мг/кг, причем она принимается 2-4 раза в день или в пиде препарата с длительным вь(делением. Препараты можно также ввести парентераа1 но.

Преднамеренный терапевтический уровень в организме человека следует обеспечить путем перорального введения дозы 5-20 мг/кг веса тела, принимаемой 2-4 раза в сутки. В случае острых, т.е. ут рожаюисих жизни заражений, дозировка уижет быть соответственно повьпиена.

51

Позовые формы (композиции) , пригодные для внутреннего применения содержат 1,0 мг-500 мг активного ингредиента на препарат. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент находится обычно в капичестве а 0,5-95 РРС.%, считая на общий вес коьтозитщи.

Активный ингредиент может бьп-ь введен орально в твердых дозовых формах, например в виде капсул, таблеток или порошков, или в виде жидких дозовых форм, например эликсиров, сиропов и суспензий. Он может бьп ь введен также парентерально в стерильных жидких дозовых формах.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, например лактозу, сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препаратов, обеспечивающих длительное вьделение лекарства в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, маскирующей неприятный вкус и защищающий таблетку от воздействия атмосферы или обеспечивающей избирательное разложение таблетки в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие препараты для орального введения могут содержать окрапиваю- щие и apoмaтизиpy oпa e вещества для удобства применения со стороны пациента.

Подходящими носителями для парентеральных растворов являются, как правило, вода, подходящее масло, физиологический раствор поваренной соли, водная декстроза (глюкоза) и родственные сахарные растворы и гликоли, например пропиленгликоль или полиэти- ленгликоль. Растворы для парентерального введения содержат предпочтительно водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и (при необходимости) буферные вещества. Подходящими стабилизаторами являются противоокислители, например бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо смеси этих соединений. Используются также лимонная кислота и ее соли и натриевая соль этилендиаминтетрауксус5176

ной кислоты. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать предох-- ранители, например хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбута- нол.

Полезные фармацевтические препараты для введения соединений по изобретению иллюстрируются след ующим

0 образом.

Капсулы. Большое количество кап-. сул получают заполнением стандартных твердьгх желатиновых капсул, состоящих из двух частей, 75 мг порошкооб5 разного активного ингредиента, 150мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеара- та магния.

Мягкие желатиновые капсулы. Готовят смесь активного ингредиента в

20 соевом масле и нагнетают ее с помощью объемного насоса в желатину с образованием мягких желатиновых капсул, содержап 1х 75 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высуши25 вают.

Таблетки. Большое количество таблеток готовят по стандартным методам так, чтобы одна таблетка содержала 75 мг активного ингредиента, 0,2 мг

30 коллоидной двуокиси кремния, 5 мг

стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть применены соответствующие покрытия для улучшения вкусовых качеств или замедления абсорбции.

Растворы для инъекций. Состав, пригодный для парен -трального введения путем инъекций, получают перемеJQ шиванием 1,5 вес.% активного ингредиента с водой и 10 об.% пропиленгли- коля. Полученный раствор с помощью хлористого натрия переводят в изотоническое состояние н стерилизуют его.

д5 Суспензии. Водную суспензию для орального введения готовят таким образом, чтобы каждые 5 мл содержали по 75 мг тонкодисперсного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцелQ люлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбитола, U.S.Р., и 0,025 мл ванилина.

Новые соединения являются биологически активными против грамположи, тельных бактерий, в том числе и многократно резистентных против антибиотиков nrrai MOB Staphylococci и Streptococci. Новые соединения могут оказаться пригодными в лечении

35

бактериальных заражений у человека и животных, включающих заболевания дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем, крови, внутритканевых жидкостей и мягких тканей.

Микроразведение бактерий на бульоне для определения минимальной бактериостатической концентрации (МБК) приведено в табл.З

Как вытекает из табл.З, соединения, полученные предлагаемым способом, in vitro оказывают бактериоста тическое действие. Определение суточной минимальной бактериостатической концентрации (МБК) новых соединений на испытуемых штаммах Staphylococcus aureus и Escherichia coli осуществляют по стандартному методу микроразведения с использованием бульона Мюпле ра-Хинтона.

Действие испытываемых соединений in vivo проиллюстрировано данными, приведенными в табл.4.

Его определяли путем внутрибрю- шинного введения мышам культур заражающего микроорганизма, разбавленног в целях достижения 100%-ной летальности у контрольных животных в тече- ние суток. Культуру S. aureus, которую использовали для заражения животных, разводили до требуемой плотности с использованием 5%-ного раствора порошка из свиного желудка. Соедине.©

НИН растворяли или взвешивали в О,25%-ном водном растворе Метосел (Метосел Гидроксипропилметилцел- лкшоза, Е15 Премиум, фирма Дау кеми кал компани) для орального применения или стерильной дистиллированной воде, содержавшей 5% ДМСО (фирма Фишер сайентифик компани, Фейрлон, штат Нью-Джерси) для подкожного применения. Мьш1ам вводили новые соединения через 1 и 4 ч после заражения. Летальность мьшей регистрировали ежесуточно до окончания теста через 7 сут после заражения. Для определения эффективной дозы ЭДо., защищающей 50% мышей, использовали число мьш1ей каждой подопытной группы, которые через 7 сут после заражения оказалис еще в живых.

Сравнение результатов изучения антибактериальной активности пока- зывлет, что эффективные дозы соединений, полученных по изобретению, являются сур(ественно более низкими

по сравнению с 3-(замешенный фенил)- 5-ациламидометилоксазолидинами, являющимися ближайшими аналогами по структуре и виду биологической активности.

Результаты определения активности соединений in vivo против Staphylococcus aureus на модели острого летального заражения у мьшш приведены в табл.4. I Формула изобретения

Способ получения производных ами- нометипоксооксазолидинилароилбензола формулы

R, .RZ

о

СНг НССОЖз

в виде 1-изомеров, где R - атом водорода и R - гидрок сигруппа или R я R вместе КИСЛОРОД;

R - С -С -алкил;

X и Y - оба атома водорода и Z - азот,

или ХиУ независимо друг от друга - атом водорода, или атом галогена, или С,-С.-алкокси или нитрогруппа Z - группа СИ,

отличающийс я тем, что, соединение формулы

CH -NHCR. II

Ов виде 1-изомера, где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы

соон

где X, Y и Z имеют указанные значения ,

в присутствии метансульфокислоты и ангидрида метансульфок 1слоты и вьрге- ляют целевой продукт, где К , и R вместе - кислород, или в случае неТаблица 1

О

СНоКНССН.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных аминометилоксооксазолидинилароилбензола общей формулы @ в виде L-изомеров, где R - H и R₂ - OH или R₁+R₂ - O

R₃ - C₁-C₄-алкил

X и Y - H и Z - N, или X и Y независимо друг от друга - H, или галоген, или C₁-C₄-алкокси или нитрогруппа и Z-группа CH, которые обладают антибактериальным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией 5-алканоиламинометил-3-фенил-оксазолидина-2 с соответственно X-, Y-замещенной бензойной или пиридин-3-карбоновой кислотой в присутствии метансульфокислоты и ангидрида метансульфокислоты. Процесс проводят с выделением целевого продукта, где R₁+R₂ - O, или, в случае необходимости, его обрабатывают боргидридом щелочного металла с получением целевого продукта, где R₁ - H и R₂ - OH. 4 табл.

Таблица 2

о

CHoNHCCH.

II О

11

1616517

ТаблицаЗ

1

2 3 5 6 7 8 9 11

4

4

4

8

1

32

1

8

32

128 128 128 128 128 128 128 128

Редактор А. Мотьль

Составитель Ю. Манаев Техред Л.Олийнык

Заказ 3998

Тираж 322

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Таблица4

1 2 3 5 6 7 8 9 11

40 47 41 42 30

р-120 90 90 65

20 60 15 25 26

120 90 59 52

Корректор А. Обручар

Подписное