Способ получения 2-тиозамещенных пирролов Советский патент 1985 года по МПК C07D207/12 

Изобретение относится к .области получения новых производных пиррола обладающих противовоспалительным действием. Известен способ получения тиоэфи ров взаимодействием сульфенилхлоридов с соединениями,.содержащими подвижный атом водорода 1 J, Целью изобретения является разра ботка на основе известного метода Способа получения новбпс соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения 2-тиозамещенных пирролов общей формулы {X} . RI1 $(0)пСРз , где К 4-СНз5(0)пС(, R 4-РС Н4ИЛи 4-СНз8С Н4; , заключающимся в том, что соединение общей формулы (lO Y Н где R. и й имеют указанные значени обрабатывают трифторметиолсульфенил kлopидoм в присутствии карбоната натрия в среде инертного органического растворителя при температуре от -78°С до комнатной с последуюйщм либо вьщелением целевого продукта в виде соединения общей формулы (1) где , либо окислением его м-хло пербензойной кислотой. Пример 1. 3-(4-фторфенил)2-(4-метокситиофенил)-5-(трифторметилтио)-1Н-пиррол. А. 2-(4-фторфенш1)-1-(4-метилтио фенил)-этанон. В перемешанную смесь 75,4 г (0,438 моль) 4-фторфенш1ацетилхлори да и 54,4 г (0,438 моль) тиоанизола в 500 мл метиленхлорида, охлааденно на ледяной бане, по порциям добавля ют 58,3 г (;0,438 моль) хлористого алюминия в течение примерно 20 мин. Полученную смесь перемешивают еще 1,5 ч на ледяной бане, потом выпива ют в 1 л 1-н.соляной кислоты. Смесь три раза экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические слои подряд промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, 5%-ным раствором гидроокиси натрия, насьш5енным солевым, раствором, высушивают и концентрируют на роторном испарителе. Остаток растирают с холодным этанолом и собирают с получением 99,7 г (88%) беловатого твердого вещества, т.ил. 135-138С. Б. 2-(4-фторфенил)-4-(диметш1гидразон)-1-(4-метилтиофенил)-2-бутен-1-он. В смесь 52 г (0,2 моль) 2-(4-фторфенил)-1-(4-метилтиофенил)-этанона и 22 г (0,22 моль)глиоксальмоно (диметйлгидразона) в 200 мл этанола по каплям добавляют раствор этоксида натрия, ползтенного из 5,1 г (о,22 моль) натрия в 200 мл этанола. Смесь нагревают с обратным холодильНИКОМ 3 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток разбавляют водой и три раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои соединяют, сушат, и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из метилциклогексана с получением 46,4 г (68%) желтого твердого вещества,, т.пл. 129ISO C. В. 3-(4-фторфенил)-1Н- пиррол. В перемешанную смесь 46,4 г {О, 136 моль) 2-(4-фторфенш1)-4-(диметилгидразон)-1-(4-метилтиофенил)-2бутен-Т-она в 400 мл этанола и 250 мл воды сразу добавляют 153,8 г (0,884 моль) гидросульфата натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 50 мл воды, затем смесь выпивают в 2 л ледяной воды, осажденное твердое вещество собирают, промывают водой, высушивают, затем пёрекристаллизовывают из этаНола/воды с получением 28,2 г (87%) белого твердого вещества, т.пл. 164-165С. Г. 3-(4-фторфенил)-2-(4-метилтиофенил) -5- (трифторметилтио) - 1Н-пиррол. В перемешанную смесь 2,8 г (0,01моль) 3-(4-фторфенил)-2-(4метилтиофенил)-1Н-пиррола и 2,1 г (0,02 моль) карбоната натрия в 50 мл эфира при с обратным холодиль,ником с сухим льдом добавляют расствор 1,5 г (0,011 моль) трифторме- тансульфенилхлорида в 2 мл холодног эфира. Смесь перемешивают при -78°С 1 ч, затем нагревают до комнатной темп ратуры. Смесь фильтруют для удалени неорганических солей. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хромат .графией на силикагеле, элюируют смесями гексана/толуола (60/4.0). Хр матографированный продукт перекристаллизовывают из этанола/воды с получением 3,5 г белого твердого вещества, т.пл: 106-107 с. Вычислено, %: С 56,39; Н 3,42; N 3,65. Найдено, X: С 56,30; Н 3,52-, N 3,71. Пример 2. 3-(4-фторфенил)2-(4-метилсульфонилфенил)-5-(трифто метилтио)-1Н-пиррол. А. 3-,(4-фторфенил)-2-(4-метилсул фонилфенил)-1Н-пиррол. В перемешанную смесь 28,3 г (0,1 моль). 3-(4-фторфенил)-2-(4-ме.тилтиофенил)-1Н-пиррола в 850 мл этилацетата на ледяной бане по каплям добавляют раствор 50 г (,25 моль) 85%-ной лл-хлорнадок сибензойной кислоты в 500 мл этилацетата. Смесь перемешивают при 3 ч, затем при комнатной темпер туре - в течение ночи. Смесь опять охлаждают до 0°С, кристаллический продукт собирают, промывают холодны этилацетатом, затем сушат. ЯМР-спек обнаруживает содержание 80% сульфон и А20% сульфоксида, твердое вещество растворяют в 2 л горячего зтилацетата (при 65°С) и добавляют количество 4,0 г м хлорнадоксибензой ной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем охлаждают на ледяной бане. Кристаллический осадок собирают, промывают холодным этилацетатом, затем высушивают на воздухе с получением 17,1 г 4-БСбН4. In 4-СН5$02СбН4 Продукт примера 2. Для примера 3 п 1, для примера 4 55 . 3.7 г .(9 ммоль) соединения примера 2 перемеривают в атмосфере азота в этилацетате (200 мл) при комнатс (54%) бесцветного продукта, т.пл. 268-270С. Б. 3-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-5-(трифторметилтио)-1Н-пиррол. В смесь 15,8 г (0,05 моль) 3-(4фторфенил)-2-(4-метилсульф6нилфенил)- Н-пиррола и 10,6 г (0,1 моль) карбоната натрия в 300 мл тетрагидрофуране и 300 мл эфира при -78°С и с обратным холодильником с сухим льдом в виде газа добавляют/-1 2,8 г (0,095 моль) трифторметансульфенилхлорида. Смесь нагревают до комнатной температуры (с обратным холодильником с сухим льдом) и перемепмвают 3 ч. Смесь вновь охлаждают до -78°С и добавляют /--3,0 г трифторметансульфенилхлорида в виде газа. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре (с обратным холодильником с сухим льдом несколько часов). Добавляют еще 3,0 г трифторметансульфенилхлорида, как указано вьш1е, и смесь перемешивают три дня при комнатной температуре. Смесь фильтруют для удаления неорганических веществ и фильтрат концентрируют с получением 21,8 г твердого вещества. Его очищают хроматографией на силикагеле, элюируют толуолом, содержащим 4-8% этилацетата, с получением после перекристаллизации из этанола/воды 18,2 г (88%) продукта в виде белого твердого вещества с т.пл. 204-206 С. Образец, полученный подобным способом, дает т.пл. 203-204 с и нижеследующие микроаналитические результаты. Вычислено, С 52,04; Н 3,15; N 3,37,, C,8H,3F NOjb-i Найдено, %: С 52,29; Н 3,17; N 3,25. Пример ыЗи4. 4-РСбН4:, iT -сн5$02СбН4 15г $(о)„г5 ной температуре, добавляя в течение - раствор 85%-ной /л-хлорпероксибензойной кислоты (2,0 г в 50 мл этилацетата) . Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч после чего реакционную смесь раэбавляют этилацетатом, трижды отмывают 10%-ным раствором натрийбикарбоната, сушат сульфатом магния и упаривают.

Остаток очищают высокопроизводительной жидкой хроматографией (95:5 5 метиленхлорйд-этилацетатный элюент). Получают две фракции чистого продукта по перекристаллизации из раствора этанола в воде (80% по объему).

О,.6 г (выход 16%) соединения при- Ю мера 3, т.пл. 220-22I C.

Вычислено, %: С 50,11; Н 3,04; N 3,27 .SF

Найдено, %: С 50,6-, Н 3,1; N 3,3. 15

0,75 г- (выход 19%) соединения примера 4, т.пл. 280-282°С; ПМР, А 3,2 (с, ЗН); 6,9-7,5 (м. 5К) 7,5-8,0 (АБ кв., 4Н).

Пример 5. 2-(трифторметил- 20 тио)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфинилфенил)-пиррол.

Взвесь 2-(4-метШ1сульфинилфенил)3-(4-фторфенил)-пиррола (2,5 г, 8 ммоль) в 100 мл ДИЭТШ10ВОГО эфира и 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают карбонатом натрия (1,7 г, 16 ммоль), охлаждают до и обрабатьшают газообразным трифторметилсульфенилхлоридом, (1,4 г, 10 ммоль). 30 Реакционную смесь затем перемешивают при в течение 7,5 ч и после этого дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентриру- 35 ют в вакууме. Хроматографией на; силикагеле и перекристаллизацией из метилциклогексана/толуола получают названное соединение (2,1 г) с т.пл. 226-228 С. ИК-, протонный и фтор- 40 ЯМР-спектры соответствуют предложенной структуре. Масс-спектр: т/г 399 (М)., выход 66%.

Вычислено, %: С 54,14-, Н 3,28i N.3,51.45

с;,н,

Найдено, %: С 54,3j 54,5; Н 3,4,3,3; N 3,4; 3,4.

.Пример 6. 2-(трифторметилтио)-4,(4-метилтиофенил) пиррол,50

Раствор 2,3- бис- (4-метш1тиофенш1) пиррола (4 г, 13 ммоль) в 100 мл диэтилового эфира и 50 мл тетрагидрофурана обрабатывают натрийкарбонатом (2,8 г, 26 ммоль), охлаждают до 55 и обрабатывают затем газообразным трифторметилсульфенилхлоридом (2,1 г, 15 ммоль). Реакционную смесь

перемешивают при в течение полутора часов, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографией на :.; силикагеле и перекристаллизацией из гексана получают названное соединение (3,6 г), т.пл. 110-111 6. ИКт протонный и фтор-Я1-1Р-спектры соответствуют предложенной структуре Массспектр: rn/z 411 (М ), выход 68%. Вычислено, %: С 55,48«, Н 3,92; N 3,40J

С;,эН,4Ы8зРз

Найдено, %: С 55,8; 55,6, Н 4,0; 4,0; N 3,7; 3,7.

Пример 7. 4-(4-фторфенил)5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(метилтио)-1Н-пиррол.

4-(5-фторфенш1)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-тиоциано-1Н-пиррол (24,0 г) взвешивают в метаноле (200 мл) и обрабатьшают КОН (1,1 экв в воде (100 мл). После перемешивания в течение 1 ч и удаления твердого продукта фильтрацией фильтрат концентрируют, а остаток растворяют в толуоле (150 мл). После вьщерживания раствора в течение ночи образуется осадок в количестве 4,0 г. Хроматографией маточного раствора (SiOj ; 6:4 толуол-этилацетат) получают дополнительный продукт, который соединяют с первой порцией, растирают с эфиром и петролейным эфиром и сушат, получая 11,8 г названного продукта, т.пл. 168-171С (с разложением). Этот продукт также получают .при добавлении метилйодида в метанольную реакционную смесь после забуферёния Coj. Выход: 51%, масс-спектр: m/z 361 (М).

Способом для определения и сравнения противовоспалительного действия полученных соединений является испытание на крысах, у которых введением специального средства вызван артрит. Способом для определения и сравнения анальсетического действия соединений является фенилхиноновый тест на реакцию лап. Способы проведения опытов на определение противовоспалительного и анальгетического действия описаны ниже.

Искусственно вызванный введением специального агента артрит у крыс. Крысам-самцам Charles River Lewis (весом по 130-150 г каждая) подкожным путем инъецируют в область подошвы Ьравой задней лапы 0,1 мл вспомога.711 тельного средства, уничтоженньм нагревом, лиофилизированный микроорганизм Mycobacterium butyricum, взвешенный в минеральном масле, 4,5мг/мл Подопытных животных вьщерживают 2 нед, чтобы артриту дать развиться. 20 не пораженным артритом контрольным животным впрыскивают минеральное масло. Затем замеряют объем необрабо танной левой задней лапы, обработанных агентом животных отбирают и распределяют по группам в 10 крыс одинаковой стадии болезни. Необработанных контрольных животных разбивают на две группы по 10 экземпляров. Кры сам оральным путем вводят соединение или же смесь, %: поливинилового спирта 1, аравийской камеди 5, метилпарабена 0,5 в количестве 10 мл/кг в этот день и последующие 6 дней. Через день после последней дозы замеряют объем лап (необработанной зад ней левой) с применением дифференциального объемометра 7101. Обработанная Контроль . (средний объем группа (средний объем лапы, мл) лапы, мл) Контроль (неартКонтроль (артритный) |ритный) (средний объем .(средний объем лапы, мл) лапы, мл) %-ное уменьшение по сравнению с ко тролем по среднему объему лапы. Кривые уменьшения реакции на ввод мые дозы в % нанесены на миллиметровую бумагу согласно визуалънйму наблюдению, уменьшение сравнению с контролем (объем лапы) определяют проверкой. Результаты приведены в табл.1. Таблица Биологическая активность Продолжение табл. 1 „.L АА ,51 мг/кг примера 3 АА ,8 мг/кг примера 4 Соединение примера 2 оказывает действие на крыс после его перорального введения в течение 12 дней, причем терапевтическое соотношение вьше, чем 40 (под терапевтическим соотношением подразумевается соотношение максимального отсутствующего действия в испытании на токсичность в течение 12 дней у крыс со значением ЭД дотносительно артрита, вызванного Mycobacterium butyricum в минеральном масле). Кроме того, соединение примера 2 является не мутагенным в испытании Ames in vitp на мутагенность. Известны 2-алкил-4,5-дифенил-пиррола, применяемые в качестве противовоспалительных средств. Как видно из нижеприведенной табл.2, полученное значение -ЭД равняется 0,6 мг/кг, что означает активность, сравнимую с соединениями согласно изобретению. Таблица 2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТИОЗАМЕЩЕННЫХ ПИРРОЛОВ общей формулы (Т) RI I I, K- lOnCPj, R Н где R 4-СНз5(0) R -4-FCj H4 или 4-CHgSC H4; п 0-2, отличающийся тем, .что соединение общей формулы (н ) RI П К N Н О) где R и В., имеют указанные значения обрабатывают трифторметиосульфенилхлоридом в присутствии карбоната натрия в среде инертного органичес- .кого растворителя при температуре от до комнатной с последующим либо вьщелением целевого продукта в Од виде соединения общей формулы (l), О СО 00 где ,: либо окислением его мхлорпербензойной кислотой. и

2

0,5

3 0,6 4 8,4 5 1 6

1,2 nE 2-метил4,5-5ис(п-метоксифенил)пиррол2-этил4,5- 5ис(п-метоксифенил)пиррол2-Н-бутил 4,5-5ис(п-метокс фенид)пирролО 4 Продолжение табл. 2 2-йзобутил-4,5бис-(пметоксифенил)пирролСоединение примера 2 предлагаемого изобретения испытано в рамках опыта с отеком, вызванньм каррагеенином, причем выяснилось, что оно обладает ЭД5.. Следует, что посредством опыта с отеком, вызванным каррагеенином, лучше выявляются отличительные признаки разного рода активностей i После проведения этого опыта особенно ясно вычерчивается большая сила действия соединений предлагаемого изобретения сравнительно с известньми соединениями.