Способ выделения @ -2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты или ее солей Советский патент 1986 года по МПК C07C65/24 

Изобретение относится к усовершенствованию способа выделения оптически активного изомераf а именно d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты из смеси d- и 1-кислот. Известен спосВб вьщеления оптичес ки активных кислот разделением смеси d- и 1-кислот, например 2-(б-метокси-2 -нафтил)пропионовой, путем .образования солей с оптически активным основанием, а именно цинхонидином, с последующей раскристаллизацие при этом кристаллизацию ведут в присутствии неорганического основания, имеющего 1. Недостатком способа является то, что цинхонидин является довольно дорогим алкалоидом. Известен также способ выделения d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты из смеси d- и 1-кислот или их солей путем образования солей с оптически активными аминами, а именно глюкозаминами, с последующей раскристаллизацией 12.. Недостатками этого способа являют ся трудность получения глюкозамина и небольшая разница в растворимости солей его с d- и 1-изомерами кисло ты. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ вьщеления d-2-(6--метокси 2-нафтил)пропионовой кислоты из смеси d- и 1-кислот путем образования солей ойтически активным основанием К-меткл-В-глюкамином, взятым в количестве 50-100 мол.%, считая на смесь кислот, в среде органического растворителя при 60-100с, с последующей их перекристаллизацией, выделением соли, обогащенной солью d-кислоты, и расщеплением ее до кислоты, при необходимости 31, Недостатком способа является то, что растворимость соли d-кислоты и Н-метил-В-глюкамина достаточно велиKaj что затрудняет раздел:ение изомеров и получение кислоты с достаточно высокой оптической чистотой. Кроме того, К-метил-В-глюкамин хорошо растворим в органическом растворителе, что затрудняет вьщеление амина из растворов. Цель изобретения - упрощение про цесса. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу вьщелення 1 52 d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты или ее солей из смеси d- и 1-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовых кислот или их солей путем образования солей с оптически активным соединением, в качестве которого используют N-R-D-глюкамин, где R С 2- С -алкил или С - С-- циклоалкил, или его галоидводородную соль, в. среде органического растворителя при , температуре кипения с обратным холодильником с последующей раскристаллизацией их, выделением соли, обогащенной солью d-кислоты, и при необходимости расщеплением ее до свободной кислоты и пол)/чением фармацевтически приемлемых солей последней. Проведение процесса таким образом позволяет повысить качество целевого продукта благодаря тому, что растворимость солей d- и 1-кислоти N-R-D-глюкаминов обнаруживает большее различие в растворимости при охлаждении смеси при раскристаллизации, что видно из данных табл. 1. Поэтому после дробной кристаллизации получают соль d-кислоты с более высокой степенью чистоты, что определяет и более высокую оптическую чистоту целевого продукта. Так, при использовании К-Н-октил-В-глюкамина в качестве разделяющего агента для получения целевого продукта достаточно высокой оптической чистоты необходима только одна стадия раскристаллизации, при этом оптические врапри этом оптическое щение целевого продукта oil -+65,5° после разделения смеси без раскристаллизации, а в результате полной обработки смеси, включающей раскристаллизацию, получают практически чистую d-2-(6-метокси-2-нафтил)- . пропионовую кислоту, имеющую at-1..- +68,0°. В способе 3 получают продукт, имеющий сС --+65,2°. Кроме того, достигается упрощение процесса за счет уменьщения количества раскристаллизации и легкости регенерации разделяющего агента ввиду меньшей растворимости N-R-B-глюкаминов в растворителях по сравнению с N-метил-В-глюкамином. Пример 1. 4,60 г d,l-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 35 мл изопропилового спирта приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы раст ворить d,l-2-(6 - метокси-2 -нафтил пропионовую кислоту. Добавляют 2,08 Ы-этил-В-глюкамина (0,5 экз.) и раствор охлаждают до комнатной температуры (около 20-23 С) получая 4,42 г материала, обогащенного соль d-2-(6 -метокси-2 -нафтип)пропионовой кислоты с Н-этил-В-глюкамином (т.пл. 153-16ГС). Образец последнего растворяют в 25 мл воды, нагретой до 80°С и обрабатывают соляной кислотой до кислой реакции, в этот момент из раст вора выпадает в осадок материал,обо гащенный d-2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислотой, который вьщеляют фильтрацией.Ы +27,7 (хлороформ) . 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)про пионовой кислоты с Ы-этил-В-глюками ном, растворяют в 19,5 мл изопропанола и 1,5 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,65 г перекристаллизованной соли (т.пл. 167169°С). Этот материал обрабатывают соляной кислотой, как указано выше, получают материал, дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтш1)пропионоврй кислотой. +56,0° (хлороформ). Прим ер 2. Нагревают 4,60 г d,l-2-(b - |метокси-2 -нафтил)пропио новой кислоты с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 30 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя для -того, чтобы растворить d,l-2- -(.6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,09 г N-этил-В-глюкамина (10,5 экв.) и охлаждают раствор до комнатной температуры получая 4,32 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2-нафтш1)пропионовой кислоты с N-3Tmi-В-глюкамином (т.пл., 149-156 С) . Образец последней растворяют в 25 мл воды, нагретой до,, обрабатьшают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2-нафтш1)пропионовой кислотой, выпадает в осадок кислоту. Добавляют 1,05 г N

из раствора и вьзделяется фильтрацией.-этил-В-глюкамина (10,25 экв.) и в

j + 35,9°.раствор вводят затравку - небольшое

1,0 г материала, обогащенногоколичество соли d-2-(6-метокси-2 солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)п2.ог-йафтш1)пропионовой кислоты с N-этил154 пионовой кислоты с N-этил-В-глюками-ном, растворяют в 20 мл 5%-ного водного изопропилового спирта и 1,0 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,70 г первичного перекристал- лизованного материала (т.пл. 167168°С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой,как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтш1)пропионовой кислотой, to-l,. +55,4. 0,5 г первичного перекристаплизованного материала, полученного выше (т.е. материал, обогащенный солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с Ы-этил-В-глюкамином) растворяют в 10 мл водного изопропилового спирта и 0,5 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 10,43 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл. 169-170°С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено лучают материал еще более обогащен - ный d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой. оСТ +62,0. 0,33 г вторично перекристаллизованного материала, дополнительно обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты С N-этил -В-глюкамином, растворяют в 12 мл 5%-ного водного изопропилового спирта и 1,О мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают. 0,27 г трижды перекристаллизованного материала. Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают практически чистую d-2-(6-ме- токси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. +67,1. II р и м е р 3. 2,30 г d, 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 0,5 г триэтиламина в 23 МП этилового спирта приблизительно до температуры кипения растворителя для того, чтобы растворить d,1-2-(б -метокси-2-нафтил)пропио-D-глюкамином, и затем охлаждают до комнатной температуры, получают 1,95 г материала, обогащённого соль d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с Н-этил-В-глюкамином (т.пл. 157-160(Я). Образец последне го растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатываю соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, вьшадает в осадок из раствора и вьщеляется фильтрацией,о(,, +38, 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-Сб -метокси-2 нафтил)про пионовой кислоты с Н-этил-В-глюками ном. растворяют в 15 мл этилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор мед ленно охлаждают, вводят затравку небольшое количество соли d-2-(6 -метокси-2 -нафткл)пропионовой кислоты с К-этил-В-глюкамином и затем дополнительно охлаждают до комнатной температуры. Получают после выделения фильтрацией 0,65 г материал обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтш1)пропионовой кислоты с К-этш1-Ю-глюкамином (т.пл, 167-168°С Образец этого вещества растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до , обрабатывают смоляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6-меток си-2 -нафтш1)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и вьделяется фильтрацией.Ы +61,6° Пример 4. Нагревают 4,60 г d,l-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 3.5 мл изопропанола приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,lr-2-(б -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,23 г N-K-пропил -В-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Получают 4,68 г материала, обогащенного солью d-2-(6-мeтoкcи-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-H-npoпил-В-глюкамином (т.пл. 173-175С). Образец последнего растворяют прибли зительно в 25 МП воды, нагретой до 80°С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2-нафтш1)пропионовой кислотой, вьшадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации. Iot.lp +46,4° 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой-кислоты с Ы-Н-пропил-В-глюкамином, растворяют в 19,5 мп изопропилового спирта и 2,5 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,82 г перекристаллизованной соли (т.пл. 180-181°С). Этот материал обрабатывают соляной кислотой, как из ложено выше, получая практически чистую d-2-(6 -метокси-2 -наф1ил)проПИОНОВУЮ кислоту. Ы) +68,0°, П р и м е р 5. 4,60 r.d,l-2-(6- -метокси-2 -нафтшт;)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 35 мл изопропилового спирта приблизительно до температуры ;кипения растворителя, чтобы раство|РИть d, 1-2-(6 -метокси-2-нафти л)пропионовую кислоту. Добавляют 2,23 г Ы-изопропил-В-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 4,43 г материала, обогащенного солью d-2-(6-мeтoкcи-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-изопропил-В-глюкамином. Образец этого вещества растворяют в 25 мл воды, нагретой до , обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропио«овой кисЛотой, вьшадает в осадок из раствора и вьщеляется фильтрацией. ci.jj +28,8°. 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтш1)пропионовой кислоты с Н-изопропил-В-глю- камином, растворяют в 21 мл 5%-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры,получают 0,85 г перекристаллизованной соли. Послед обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьше, получают материал, дополнительно обогащенный d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. 135 +42,7, .Пример 6, 4,60 гd,l-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 30 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворитьd,l-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,23 г N-изопропил-В-глюкамина и раствор охлаждают до комнатной 71 температуры, получая 4,38 г материа ла, обогащенного солью d-2-(6 -мето си-2-нафтил)пропионовой кислоты и К-изопропил-В-глюкамина (т.пл. 146lAS C). Образец этого вещества раст воряют в 25 мл воды, нагретой до , обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенньй d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, вьшадает в осадок из раствора и вьщеляется путем фильтрации.flL +26,9°. 1.0 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и К-изопропил-В-глю камина, растворяют в 20 мл 5%-ного водного изопропанола приблизительно при температуре кипения растворителя Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,76 г пцрвоначаль Но перекристаллизованного материала (т, пл, 151-152 С). Образец этого вещества обрабатывают соляной кислотой как изложено выше, получают мате риал,дополнительно обогащенный d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. Со. +43,0°. 0,50 г первоначально перекристаллизованного материала, т.е.материала обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты и N-изопропил-В-глюкамина, растворяют в 10 мл 5%-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор, охлаждают до комнатной температуры,получая 0,43 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл. 153154°С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьппе, получают материал еще более обогащенный d-2-(6-MeTOKCH-2 -нафтил)пропионовой кислотой ,. +53, 0,32 г вторично перекристаллизованного материала, т.е. материала, дополнительно обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты И N-изопропил-В-глюкамина, растворяют в 10 мл 5%-ного водно го изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,29 г трижды перекристаллизованного материала (т пл, 153-154 СХ Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьше, получают материал. 58 Ще дополнительно обогащенный d-2- , -(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. Со1.р +57,9°. П р и м е р 7. 4,60 ,1-2-(б-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 18 мл этанола приблизительно до температуры кипения раст; ворителя, чтобы растворитьd,1-2- -(6 -метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,37 г N-Н-бутил-D-глюкамина и еще дополнительно 18 мл этанола и раствор охлаждают до комнатной температуры. Получают 4,28 г материала, обогащенного солью d-2-(6-мeтoкcи-2-нафтил)пропионовой кислоты }} и Н-Н:-бутил-В-глюкамина(т.пл. 155-156 С)/ 1,0 г последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до , обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал обогащен- ный d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтра- ции.СЛ +27,4°. 3,0 г материала, обогащенного солью d-2-(б-метокси-2 :: афтйл)пропионовой кислоты и Ы-н-бутил-В-глюкамина, растворяют в 48 мл этанола и 1 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 2,64 г перекристаллизованной соли (т.пл. 157,5 - 158°С). 1,0 г последней обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают практически чистую d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропйоновую кислоту.. +65,8° П р и м е р 8. Растворяют в 10 мл метанола 0,28 г гидроокиси калия,затем добавляют 2,30 г d,1-2-(6-меток- си-2 -нафтил)пропионовой кислотй и 1,18 г Ы-н-бутил-В-глюкамина и метанольный раствор нагревают пр близительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить .d,1-2-(б метокси-2 -нафтил)пропйоновую кислоту. Этот раствор медленно охлаждают, вводят затравку - небольшое количество соли d-2-(6-мeтoкcи-2-нaфтил)пропионовой кислоты и N-н-бутил-В-глюкамина и затем дополнительно охлаждают до комнатной температуры, по тучая после выделения фильтрацией и промывки 1,18 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2912-нафтил)пропиоиовой кислоты и N-н-бу тил-В-глюкамина. Последнюю растворяют в 15 мл водьц нагретой до 80 Cj обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом 0,56 г материа ла, o6orat4eHHoro d-2-(6-MeTOKCH-2 -нафтил)пропионовой кислотой выпадае из раствора и выделяется путем фильтрации. +56,8°, П р и м е р 9. Растворяют в 25 мл ацетона 2,30 г d,l-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты и 0,50 г триэтйламина (0,5 экв.). Нагревают до 50 С 1,18 г Н-н-бутил-В-глюкамина в дополнительном количестве ацетона (25 мл), Добдвляют 3,5 мл воды порциями 0,5 мл для того, чтобы солюбилизировать N-H бyтил-D-глюкамин. Раствор М-Н-бутил-О-глюкамина добавляют к раствору d,l-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кисло ты при 50°с при перемешивании, затем охлаждают от комнатной температуры, получая 1,83 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2 -нафтил) пропионовой кислоты и N-н-бутил-D-глюкамина (т.пл. 157-158С). Образец последнего растворяют прибли зительно в 25 мл воды, нагретой до 80°С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления при этом материал,обо гащенный d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой- кислотой, выпадает в осадок из раствора и вьщеляется путем фильтрации. ciljj +61,1. Пример 10. 4,60 г d,l-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтйламина (0,5 зкв.) в 40 мл изопропилового спирта и 2,0 МП воды приблизительно до температуры кипения растворителя чтобы растворить d,l-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты. Добавляют 2,37 г Ы-изобутил-В-глюками™ на и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 4,53 г материала, обогащенного солью (6 -меток си-2 -нафтил)пропионовой кислоты и К-изобутш1-В-глюкамина (т.пл, 150152 G). Образец последнего растворяю приблизительно в 25 мл водыj.нагретой до , обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и вьщеляется путем фильтрации„1о 1., +30,2 . 5 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты и 1 -иэобутил-В-глюкамина, растворяют з 20 мл 5%-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,85 г первоначально перекристаллизованного материала (т.,пл. 154-156 с). Образец последнего обрабахывают соляной кислотой, получая материал, дополнительно обогарвнньш d-2(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой. М0,3°. 0,80 г первично перекристаллизованкого материала, полученного выше,т.е. материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой и Н-изобутил-В-глюкамина, растворяют в 16 мл 5%-ного изопролилового спирта приблизительно при .температуре кипения растворителя, Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,77 г вторично перекристаллизоваргного материала (т.пл. 156-1 ) . Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, ползчают материал еще более обогащенный d-2-(6 -метоксн-2 -нафтил)пропионовой кислоты. +47,9°. 0,67 г вторично перекристаллизованного материал:а, полученного вьше (т.е. материала, дополнительно обогащенного солью d-2-(6-мeтoкcи-2 -нафтил)пропионовой кислоты и N-изобутил-В-глюкамина) растворяют в 16 мл 5%-ного водного изопропилового спирта и 1,О мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,39 г трижды перекристаллизованного материала (т.пл. 157-158 0) Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. Ы 7-j, +54,3, П р и м е р 11. Нагревают 2,60 г d51-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты вместе с 0,50 г триэтиламина (0,5 экв.) в 15 мл изопропанола и 0,5 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,l-2-(6 метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Когда 1,32 г Ы-циклогексил-В-глюкамина (0,5 экв.) добавляют к нагретому раствору, медленно выпадает осадок. Добавляют дополнительн 15 мл изопропилового спирта и 1,5 м воды и смесь нагревают приблизитель но до температуры кипения растворителя, чтобы растворить осадок. Раст вор охлаждают до комнатной температуры, получая 2,24 г материала,оборащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и N-цик логексил-В-глюкамина (т.пл, 157158°С). Образец последней,растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 80°С, обрабатывают соля ной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и вьщеляется путем фильтрации. . Cot.lj, +38,7°. 1,0 г материала, обогащенного солью d-Z-Ce -метокси-2-нафтил)про пионовой кислоты и Н-циклогексил-В-глюкамина, растворяют в 20 мл 5%-н го водного изопропилового спирта пр близительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая Oj79 г первично перекристаллизованного материала (т.пл. 159-1бО°С). Образец последнего обрабатьшают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2-нафтил) пропионовой кислотой. Сuljj +51, 0,2 г первично перекристаллизованного материала, т.е. материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты и Ы-циклогексил-В-глюкамина) растворяют в 4 мл 5%-ного водного изопропанола при температуре кипения раст ворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,18 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл. 160-161°С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьше, ползуча ют материал еще более обогащенный d-2-(б-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. W 3 J, +60,3°, 0,2 г вторично перекристаллизованного материала, т.е. материала дополнительно обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-циклогексил-В-глюка мином, растворяют в 5 мл 5%-ного водного изопропилового спирта при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,13 г. триж,чы перекристаллизованного материала (т.пл. 161-162 с). Последний обрабатьгоают соляной кислотой, как изложено вьше, получая практически чистую d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту. +65,5 Пример 12. 4,60 г d,l-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты нагревают вместе с 1,01 г три- этипамина (0,5 экв.) в 30 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,l-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту.Добавляют 2,93 г К-«-октил-В-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Получают . 4,42 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с Ы-н-октил-В-глюкамином (т.пл. 139-140С), Образец последнего растворяют в 25 мл воды, нагретой до , обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и вьщеляется путем фильтрации. Ld +54,8. 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с Ы-Н;-октш1-В-глюкамином, растворяют в 9)5 мл изо- пропилового спирта и 0,5 мл воды при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,85 г перекристаллизованного материала (т.пл. 140141 °С). Этот материал-обрабатывают соляной кислотой, получают практически чистую d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту. С,. +65,8°. Пример 13. 0,1 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -MeTOKCH-2-нафтил)пропионовой кислоты с Н-н-октил-В-глюкамином, (по примеру 12) и 0,3 г гидроокиси калия в.25 мл воды перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок отделяют фильтрацией, Фильтрат обрабатьшают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6-метокси-2-нафтил)пррпионовой кислотой, выпадает из раст-

вора в осадок и-вьщеляется фильтра- , цией.1о(} +55,3°.

П р и р 14, 2,3 г аД-2-(б-метокси-2 нафтил)лропионовой кислоты нагревают с 0,5 г триэтиламина (0,5 экв,) в 30 Йл этиленгликоля до , чтобы растворить d,l-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,47.г М-Н-октил-В-глюкамина, раствор охлаждают до 40°С и вводят затравку кристаллов соли d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с Н-и-октил-В-глюкамином, Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре получая 1,47 г материала обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил пропионовой кислоты с N- +-oктил-I)-глюкамином (т.пл. 115-122 с). Образец последнего .растворяют в 25 мл воды, нагретой до 80°С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2 -(б -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется фильтрацией,Иы 1 +65,5°. П р и м е р 15. г d,l-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кисло ты нагревают с 0,5 г гриэтиламина (0,5 экв.) в 15 мл изопропилового спирта и 0,75 мл воды прибЛ11зительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворитьd,1-2-(6-метокси-2 -нафтил)лропионовую кислоту. Добавляют 1,75 г N-н-додецил-В-глюкамина (0,5 экв,) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 2,5 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионово кислоты с N-н-додецил-В-глюкамином (т;пл. 133-135с) образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комнат ной температуре в присутствии 300 мг гидроокиси калия и вьщерживают при этой температуре в течение 60 мин. Осадок отделяют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2нафтил)пропионовой кислотой, выпадает из раствора в осадок и выделяется фильтрацией. С Ы -р +56,1°. 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-H-додецил-В-глюкамином,растворяют в 20 мл 5%-ного водного изопропилового спирта при температуре кипения раствори

теля. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,88 г первично перекристаллизованного материала (т.пл 135-137С). Образец последнего обрабатывают гидроокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено выше. Получают материал, дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2 --нафтил)пропионовой кислотой. Qol +58,9.

0,62 г первично перекристаллизованного материала,- т.е. материала, дополнительно обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с Н-н-додецил-В-глюкамином, растворяют в 15 мл 5%-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,59 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл. 135-137С). 0,51 г вторично, перекристаллизованного материала (т.е. материала. дополнительно обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с К-Н-додецил-О-глюкамином) растворяют в 10 мл 5%-ного водного изопропилового спирта при температуре кипения р астворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,43 г трижды перекристаллизованного материала (т.пл,135137С). Последний обрабатывают гидроокисью калия, а затем соляной кислотой, как изложено вьше. Получают материал, еще более обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты. +67,6°. П р и р 16. 1,15 г d,l-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты нагревают с Oj, 25 г триэтиламина (0,5 экв.) в 10 мл изопропилового спирта до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,l-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,09 г N-W октадецил-В-глюкамина (0,5 экв.). раствор фильтруют в горячем состоянии, чтобы удалить некоторую мутКость и слегка охлаждают. Затем вводят затравку - небольшое количество соли d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-октадецил-В-глюкамином и охлалсдают до комнатной температуры, получая 1,55 г материала, обогащенного солью d-2-(6-MeTокси-2-нафтил)прог ионовой кислоты. с N-H-oKTafleuHn-D-rnroKaMHHOM (т.пл. 127°С). Образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комнатной темпера туре в присутствии 300 мг гидрооки калия и выдерживают при этой темпе ратуре в течение 30 мин. Осадок уд ляют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисл ния, при этом материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)прЬпионовой кислотой, выпадает из раствора в осадок и выделяется фильтрацией, dlj, +57,9, 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2 -нафтил)про пионовой кислоты с Ы-н-октадецил-В-глюкамином, перемешивают в 10 мл изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнат ной температуры свыше 2ч, получая 0,95 г первично перекристаллизованного материала (т,пл. 129-130С) Образец последнего обрабатывают гид роокисью калия, затем соляной кисло той, как изложено выше, получают ма териал, дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, +68,1° , Пример 17, Нагревают 100мг натриевой соли d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты вместе со 100 мг хлористоводородной соли К-н-бутил-В-глюкамина в 2 мл 5%-ног водного изопропилового спирта до температуры кипения растворителя. Реакционную смесь медленно охлаж дают, вводят затравку - небольшое к личество соли d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-H-бутил-В-глюкамином и затем дополни тельно- охлаждают до комнатной температуры, получая после выделения фильтрацией и промьшки 1,1 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с К-н-бутил-В-глюкамином (т,пл. 143-145°С), Образец последнего растворяют в воде и обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6-мeтoкcи-2-нафтил)пропионовой кислотой,выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации, ot..jj +54,9, Пример 18, В табл, 2 приведены растворимости диастереоизрмевных пар солей d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты и 1-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с различными N-R-D-глюкaминaj ми в метаноле при комнатной температуре кипения метанола. Пример 19, Нагревают 2а,3 г d,1-2-(б -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты вместе с 0,45 г триэтиламина (0,45 экв,) в 40 мл изопропилового спирта и 1,0 мл воды до 80°С, чтобы растворить d,l-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,46 г N-Н-гексил-D-глюкамина (0,55 экв,) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 2,48 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-гексил-и-глюкамином (т,пл, 131-132 С), Образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комнатной температуре, подкисляют соляной кислотой и перемешивают при этой температуре в течение 60 мин. Полученный осадок материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропирновой кислотой, tc.:, вьщеляют путем фильтрации, +37,2, 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-гексил-В-глюкамином, растворяют в 10 мл 5%-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,75 г первично перекристаллизованной соли (т,пл, 130-131°С), Этот материал обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают практически чистую d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту, .. +66,2°, Пример 20, В 10мл воды суспендируют 1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-H-гексил-В-глюкамином из примера 19. Добавляют 0,15 г гидроокиси калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,3 ч. Полученный осадок собирают, промывают 5 мл воды,высушивают,получают 0,38 г N-H-гексил-В-глюкамина (т,пл,124126°С), d-2-(6-Метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту выделяют из фильтрата посредством обработки 1 соляной кислотой, как изложено в примере 19. Пример21.В8мл воды суспендируют 1,0 г материала, обогащен ного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-н-гексил-В-глюкамином (по примеру 19). Добавляют 0,15 г гидроокиси калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин Полученный осадок собирают, промывают 2 мл воды и высушивают в вакууме (в слабом токе азота) при 45°С, получая 0,47 г К-Н-гексил-В-глюкамина (т.пл. 122-124°С). а-2-(б-Метокси. -2.-нафтил)пропионовую кислоту выделяют из фильтрата путем обработки соляной кислотой, как изложено в примере .19. П р и м е р 22. Нагревают 2,3 г d,l-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с 1,46 г К-Н-гексил-В -глюкамином (0,55 зкв.) в 15 мл воды приблизительно до 80°С. Добавляют 0,17 г гидроокиси калия (0,45 экв.) и доводят рН раствора до 8,0 карбонатом калия, В раствор вводят затра ку - небольшое количество соли d-2-(b -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с Н-н-гексил-В-глюкамином и охлаждают. Получают 1,25 г матери ла, обогащенного солью d-2-(6 -мето си-2 -нафтш1)пропионовой кислоты с У-н-гексил-В-глюкамином (т.пл.125127 0. Пример 23. Нагревают 4,6 г d,l-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с 0,91 г триэтиламина (Oj45 экв.) в 60 мл изопропилового спирта приблизительно до темпе ратуры кипения растворителя, чтобы растворить d,1-2-(6-метокси-2 -наф тил)пропионовую кислоту. Добавляют 3,22 г Ы-н-октил-В-глюкамина (0,55 экв.), раствор немного охлаждают и затем вводят затравку - небольшое количество соли d-2-( окси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-В-глюкамином, получая осадок. Реакционную смесь выдерживают 1,5 ч при 60°С, затем охлаждают в течение ночи до комнатной те пературы, получая после промывки 20 мл изопропилового спирта 4,9 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с Ы-н-октш1-В-глюкамином Кт.пл. 138-139с). Образец последне го суспендируют в 25 мл воды при ко 518 натной температуре в присутствии 300 кг гидроокиси калия и выдерживают при этой температуре в течение 60 мин. Полученный осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом из раствора выпадает в осадок материал, обогащенный d-2-(6-метокси-2 -нафтил) пропионовой кислотой., который вьзделяют фильтрацией. +64,3 Пример 24.4,6 г d,l-2-(6-метокйи-2-нафтил)пропионовой кислоты суспендируют вместе с 25 мл воды и 0,6 г гидроокиси калия (0,45 экв.) при в течение 10 мин Добавляют 3,22 г N-n-октил-В-глюкамина (0,55 экв.) и раствор медленно охлаждают до 50°С. Затем добавляют небольшое количество соли d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-В-глюкамином и раствор охлаждают в течение ночи при перемешивании до комнатной температуры, получая после вьзделения фильтрацией 4,0 г материала, обогащенного солью Л I .1 , -л d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-В-глюкамином (т.пл. 138-140°С), рбразец пос леднего суспендируют в 25 мл воды при комнатной температуре в присутствии 300 мг гидроокиси калия и выдерживают при этой температуре в течение 60 мин. Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат обрабатьшают соляной кислотой до подкисления, при этом из раствора выпадает в осадок материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, который выделяют фильтрацией. ,9. Пример 25. По методике примера 24, используя 20 мл воды получают 0,05 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-В-глюкамином (т.пл. 138-140 С). Этот материал обрабатывают гидроокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено в примере 24, получают материал, обогащенный d-2-(6-метокси-2 -нафтил) пропионовой кислотой. to(j +65,1° П р и м е р 26. По методике примера 24, используя 15 мл воды, получают 4,45 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-D-глюкамином (т.пл. 138-140°С). Последний обрабатывают гидроокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено в примере 24, при этом получают материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. +63,5. П р и ме р 27. 44,5 г материала обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с Н-м-октил-О-глюкамином, «брабатывают 6,2 г гидроокиси калия в 445 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при в течение 2 ч, затем медленно охлаждают до при пере мешивании более чем 1 ч. Реакционну ,смесь выдерживают при комнатной тем пературе в-течение 60 ч. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают 150 МП воды, получают 24,6 г (90% от теории) М-н-октил-В-глюкамина (т.пл. 121-123°С). Фильтрат обрабатывают 12 мл концен трированной соляной кислоты, получают мелкозернистый плотный осадок. Этот осадок состаривают при перемешивании с 350 МП воды, затем фильтр ют, промьшают водой и высушивают при 45°С, получают 19,4 г (99% от теории) d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты (т.пл. 147-150с). П р и м е р 28. Нагревают 2,3 г d,l-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты в 27,3 мл изопропилового спирта и 2,7 мл воды до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,l-2-(6-мeтoкcи-2-нафтил) пропионовую кислоту. Добавляют 2,93 г К-н-октил-В-глюкамина (1,0 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая после промывки 2 мл водного изопропанола 2,57 г материала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2 -нафтил)про пионовой кислоты с Н- 1-октШ1-В-глюкамином (т.пл. 138,5-140С). Образец последнего суспендируют приблизительно в 25 мл воды при комнатной температуре в присутствии 300 мг гид роокиси калия и выдерживают при этой температуре s течение 60 мин. Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при это из раствора выпадает в осадок материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтш1)пропионовой кислотой, кото рый выделяют фильтрахщей. Ы т)+61,7 Пример 29. К смеси 9,08 л метанола и 0,92 л толуола добавляют 2,0 кг d,l-2-(6-метокси-2-нафтил)-. пропионовой кислоты. Эту смесь нагревают до и добавляют 2,54 г N-н-октил-В-глю5самина. Суспензию нагревают до температуры кипения растворителя, и при этой температуре все твердые вещества переходЯБ в раствор. Смесь охлаждают до и добавляют 2,5 г соли d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-H-октил-В-глюкамином. После состаривания при 55-56°С в течение 1 ч суспензию охлаждают до 25°С со скоростью 10°С/ч. Посредством фильтрации вьщеляют 3,0 кг влажного осадка на фильтре, представляющего собой соль d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с Н- {-октил-В-глюкамином, которую промывают 6,0 л метанола. Влажный осадок на фильтре, полученный вьше, добавляют к смеси 11,0 л воды и 0,25 л гексана и нагревают до . Добавляю- - 300 г гидроокиси калия и смесь вьщерживают при в течение 1 ч. Суспензию осаждают до 25°С со скоростью . Выпавший в осадок Ы-н-октил-В-глюкамин отфильтровьшают, промывают 3 л воды и высушивают (выход 1,11 кг). Объединенные фильтры и промывные жидкости из предшествующей стадии добавляют к 100 мл толуола и 420 мп концентрированной соляной кислоты (рН менее 1,0). Суспензию нагревают . до , состаривают втечение„1 ч и охлаждают до со скоростью IOc/ч. Вьшавшую в осадок d-2-( -мвтокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту выделяют фильтрацией и промывают 2,0 л воды. Этот материал обладает достаточной чистотой, как что дополнительная его перекристаллизация с целью повьш1ения оптической чиетоты не является необходимой. Растворяют (6-метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту в 4,40 л ацетона и добавляют 22,5 г угля. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем профильтровывают. Осадок на фильтре промывают 2,0 л ацетона. Фильтрат и промывные жидкости объединяют и концентрируют под вакуумом до объема около 1 л, добавляют раствор 60 мл концентрированной соляной кислоты в 400 мл воды с последуюп м дополнителышм добавлением 5,3 л воды. Суспензию состаривают в течение 1 ч при 20°С и выпавшую в

осадок d-2-(6-MeTOKCH-2-нафтил)пропиоковую кислоту выделяют фильтрацией, промывают 5,0 л воды и высушивают (выход 838 г или 41,9 вес.% от веса взятой d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты,

т.пл.153,5- 156,0c., +66,6°.

Перекристаллизация осуществляется с целью удаления постороннего нерастворимого материала, если он имеется, и для улучшения цвета осажденного продукта.

Фильтры и промывные жидкости из предшествующих стадий объединяют и упаривают до объема 5,5 л. Отгонку растворителей лродолжают с добавлением воды, поддерживая,объем равным 5,5 л. После отгонки всего метанола добавляют 1л воды и затем 334 г гидроокиси калия. Смесь охлаждают до , вводят затравку - неболь;шое количество Н-н-октил-В-глюкамина и охлаждают до 25°С. Осажденный Н-Н-октил-В-глюкамин выделяют фильтрацией, промывают 1 л воды, затем вторично промывают 4 л воды и высушивают (выход 1,31 кг). Суммарно выделяют 2,42 кг (95,2%) N-n-октил-D-глюкамина (на этой стадии и со стадии, описанной во втором абзаце этого примера). ,

К объединенным фильтрата, добавляют 431 г гидроокиси калия и первую промьюную воду из предшествующей стадии, затем смесь нагревают до . Раствор охлаждают до при добавлении 2,1 ати в течение 3 ч и добавляют 130 мл толуола и затем 1,4 л концентрированной соляной кислоты. Суспензию нагревают до 80 С, состаривают в течение 1 ч при этой температуре и охлаждают до со скоростью . Осажденную d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту выр еляют фильтрацией, проМьшают 10 л воды и высушивают. (Выход 1122 г (56,1%).

П р и м е р 30. Смесь 9,0 г D-глюкозы и 6,0 г циклопропиламина в 200 мл метанола перемешивают при 35°С в атмосфере азота приблизительно в Течение 24 ч. К этой смесидополнительно добавляют 6,0 г циклопропиламина и перемешивают дополнительно в течение 2,5 сут. Метанол отгоняют и образовавшийся осадок суспендируют в 50 мл этилацетата. Осадок отбирают и промывают дополнительно 50 мл этилацетата.

1,0 г этого осадка растворяют в 25 мл метанола и обрабатывают приблизительно в течение 18 ч водородом (2,1 ати) при комнатной температуре

в присутствии 2,0 г платины на активированном угле. Раствор фильтруют для того, чтобы удалить катализатор, концентрируют до малого объема и хранят при . Метанол заменяют на

изопропиловый спирт и раствор выдерживают при -10°С, получая 0,2 г материала, который включает N-циклопропил-В-глюкамин (т.пл. 125-140с). Последний растворяют в 5 мл изопропилового спирта, нагревают и фильтруют, чтобы удалить нерастворимое вещество. Раствор концентрируют приблизительно до объема 1-2 мл и вводят затравку - небольшое количество

материала, полученного в предшествующем абзаце, получая 0,13 г перекристаллизованного материала, содержащего Н-циклопропил-В-глюкамин (т.пл.; 127-145°С).

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид, относительно тетраметилсилана) млн.д.8; 0,2 - 0,4 (мультиплет, циклопропил); 0,7 - 0,85 (триплет метил)J 1,251.6(мультиплет, метилен, 2,0-2,1 (мультиплет, протон циклопропила в

ot-положении к атому азота) J 2,352.7(мультиплет, протоны метиленовой группы в о(-положении к атому азота); 3,1-3,6 (мультиплет, протоны боковой

группы глюкозы)i 4,0 - 4,6 (широкая полоса поглощения; 5 ОН) . tot -15,7 (в воде).

Пример 31. 1,0г материала, приготовленного, как описано в первом абзаце примера 30, растворяют в 20 МП метанола и обрабатывают в течение 24 ч водородом (1 атм) в присутствии 1,0 г 5% платины на активированном угле. Добавляют дополнительно

1,0 г 5% платины на активированном угле, взаимодействие продолжается приблизительно в течение 24 ч. Раствор фильтруют для того, чтобы удалить катализатор, добавляют 1,0 г

d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты, получая 0,72 г нерастворимой соли, которую перекристаллизовывали из 7 мл изопропанола и 1 мл воды. 0,61 г перекристаллизованного

материала собирают и промывают 3 мп изопропилового спирта, получая соль Ы-циклопропил-П-глюкамина и d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты (т.пл. 157-158с).

Пример32. 9,Or D-глюкозы и 6,36 г циклооктиламина в 3 мл уксусной кислоты и 200 мл метанола обрабатывают приблизительно в течение 24 ч при 30°С с 1,0 г 5% платины на активированном угле в атмосфере водорода (8,4 ати), Температуру повышают до 50-60С я взаимодействие продолжают в течение 8 ч, После выдерживания в течение ночи раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор, и промьшают 100 мл метанола. Добавляют 300 мл воды и 4 г гидроокиси калия и раствор концентрируют, получая осадок, который собирают и промывают водой.

Осадок растворяют в 50 мл метанола, фильтруют через активированньй уголь и промывают 50 мл. метанола.

(Добавляют 100 мл этилацетата, раствор концентрируют до малого объема

и охлаждают, получая после сбора и промывки 50 №1 этилацетата, 4,66 г Ы-циклооктил-О-глюкамина (т.пл. 133135°С,d -18,4° в диметилсульфоксиде).

. П р и м е р 33. 0,16 г d,l-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 0,08 г N-циклопропш1-В-глюкамина, полученного по примеру 30, в 1,6 мл 5%-ного водного изопропилового спирта приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,l-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту.Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая материал, обогащенный солью d-2-(6 -метокси-2-нафтш1)пропионовой кислоты с К-циклопропш1-В-глюкамином (т.пл. 155-165С). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды и обрабатьшают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 4етокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и вьщеляется путем фильтрации.Ccilj +42,9°.

П р и м е р 34. 2,3 г d,l-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают в 31,5 мп изопропилового спирта и 3,0 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,l-2-(6-метокси-2-нафтш1)пропионовую кислоту. Добавляют 1,46 г N-циклооктил-В-глюкамина и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 1,98 г материала, обогащенного солью

d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионо- вой кислоты с N-циклооктилглюкамином (т.пл. 162-163 С). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл 5 водной гидроокиси калия и обрабатывают соляной кислотой до кислой реакции, при этом из раствора выпадает в осадок материал, обогащенной d-2-(б -метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, который выделяют фильтра цией. иЗ-р +32,5.

1,86 г материала, обогащенного солью d-2-(6 ,-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с К-циклооктил-В5 :-глюкамином, растворяют в. 40 мл

10%-ного водного изопропанола приблизительно при температуре кипения ра- створителя.

Раствор охлаждают до комнатной 0 температуры, получая 1,19 г первоначально перекристаллизованного материала (т.пл. 165-168с). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, .как описано выше, получая 5 материал, дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой. Lot- +47,0°.

1,11 г первоначально перекристал- лизованного йатериала, полученного 0 выше, растворяют в 25 мл 10%-ного водного изопропилового спирта при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,89 г вторично , перекристаллизованного материала (т.пл. 167-169С).

Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше,.. получают материал, еще дополнительно 0 обогащенный d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой. .+53,. П р и м е р 35. Смесь, приготовленная добавлением 23 г d-2-(6-MeT окси-2 -нафтил)пропионрвой кислоты, 5 полученной как указано в примере 1, к 4 г гидроокиси натрия в 500 мл содержащего воду метанола, перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выпаривают, получают Q натриевую соль d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты. Продукт переносят в толуол, затем изолируют центрифугированием и промывают гексаном прежде, чем высушивать. Продукт плавится приблизительно при 255°С с разложением. Инфракрасньш спектр этого продукта показывает максимумы при 1260, 1600, 1625 и 1725 см Выход составляет 95% в пересчете на

d-2-(6 -метоксн-2 -нафтил)пропионо-вую кислоту.

П р и м е р 36, 100 мг натриевой соли d,i-2-(6-метокси-2-нафтил)- пропионовой кислоты нагревают со 131 мг гидрохлоридной соли N-H-октил-D-глутамина в 2 ьш 5%-ного водного раствора изопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя. Реакционную смесь медленно охлаждают, вносят в нее для затра вки небольшое количество соли d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-oктил-D-глyтaминoм, а затем продолжают охлаждать до комнатной температуры с получением после удаления фильтрованием .и промывки 80 мг материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-H-октил-В-глутамином Образец последней растЬоряют в воде и обрабатывают соляной кислотой до ;кислой реакции, в результате чего в этот момент выпадает в осадок материал, обогащенный d-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, которьй затем удаляют из раствора фильтрованием.

П р и м е р 37. 100 мг натриевой соли d,l-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают со 155 мг сульфата М-н-октил-В-глутамина в 2 мл 5%-ного водного раствора изопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя. Реакционную смесь медленно охлаждают j вносят в нее для затравки небольшое количество соли D-2-(6 метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с К-Н-октил-В-глутамином, а зате

Растворитель

Соль

Метанол Изопропанол

Метанол Изопропанол

продолжают охлаждать до комнатной : температуры с получением после удаления фильтрованием и промьшки 75 мг материала, обогащенного солью ,d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-н-oктшI-D-глyтaминoм. Образец последней растворяют в воде и обрабатьшают соляной кислотой до кислой реакции, в результате чего в этот момент из раствора выпадает в осадок материа. обогащенный d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, который затем удаляет фильтрованием.

П р и м е р 38, 100 мг натриевой соли d,l-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают со l40 мг ацетата К-н-октил-П-глутамина в 2 мл 5%-ного водного раствора изопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя. Реакционную смесь медленно охлаждают вносят в нее для затравки небольшое количество соли d-2-(6 -меток5 си-2 -нафтил)пропионовой кислоты с К-н-октил-П-глутамином, а затем продолжают охлаждать до комнатной температуры с получением после удаления фильтрованием и промьшки 85 мг мате0 риала, обогащенного солью d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с Ы-н-октил-В-глутамином. Образец последней растворяют в воде и обрабатьюают соляной кислотой до кислой реакции, в результате чего

в этот момент из раствора выпадает в

(

осадок материал, обогащенный d-2- (6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, который затем удаляют фильтрованием.

Таблица 1

Растворимость, г/100 мл растворителя

при температуре кипения растворителя с обратным холодильником

1,0

9,5 0,02

0,5

90

10,5

,5 0,2

Продолжение табл. I

Способ вьщеления d-2-