(54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ d-ИЗОМЕРА 2- (6-МЕТОКСИ- 2-НАФТИЛ) ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ЕГО СМЕСИ С Е-ИЗОМЕРОМ
В качестве инертного органического растворителя используют любой органический растворитель, в котором соль цинкгуанвдина и |-изомера 2 - (6 -метокси - 2 - дафТил) - пропионовой кислоты хорошо расгворяются. Примерами таких растворителей являются: ацетон, ацетилацетон, адипонитрил, бензонитрил, бензиловый спирт, бензилмеркаптаи, бутиловый спирт, каприловый спирт, диацетоновый спирт, моио- и ди(низший) алкил, эфиры зтиленгликоля и дизтиленгликоль, зтанол, метанол, н-пропанол, мзо-пропанол,этиленгликоль, 1,2-пропиленгликоль, 1,3-пропиленглшсоль, 2-этилгексанол,диметилсульфоксид, сульфояы, диметилформамид, N-метилпирролидинон, формамид, фурфуриловый спирт, глицерин, изоамиловый спирт, изоамилсульфид, изобутилмеркаптан, дибутокситетразтиленгликоль, пиридин, триметиленгликоль, диоксан, диметилацетамид и т.д. Преимущественно используют полярные, но не кислотные или сильно основные растворители.
Таким образом, разделение путем кристаллизации достигается при.смешении d- и С-изомеров 2 (6 - метокси - 2 - нафтил) пропионовых кислот, инертного органического растворителя, преимущественно метанола, в котором соль цинкгуашщина и 1-изомера 2 - (6 - метокси - 2 - нафтил) пропионовой кислоты более растворима, чем соль цинкгуающина и d-изомера 2 - (6 - метокси - 2 -нафтил) - пропионовой кислоты, и неорганического основания, имеющего основность рКд больше 8; преимущественно гидроокиси калия, при этом растворимость в инертном органическом: растворителе солей d- и t-изомеров 2- (6 - метокси- 2 - нафтил)- пропионовой кислоты и названного неорганического основания больше, чем растворимость солей цинкгуанидина и d- и t-изомеров 2 - (6 - метокси - нафтил) - пропионовой кислоты. В этом случае образуется суспензия, главным образом, соли цинкгуанидина и d-изомера 2 - (6 - метокси - 2 Нафтил) - пропионовой кислоты в почти насьпценном растворе других компонентов. .Пэлее смесь охлаждают и кристаллизованные соли отделяют. Продолжительное охлаждение влечет дальнейшую кристаллизацию растворенных солей. Желательно при охлаждении вводить в раствор для зародышеобразования небольшое количество соли цинкгуанидина и d-изомера 2 - (6 - метокси - 2 -нафтил) - пропионовой кислоты, поскольку это обеспечивает хорошее разделение и высокий выход соли d-изомера.
Наапьная и конечная температуры растворителя подбираются, главным образом, исходя из практических соображешш, пока повышение температуры не повлечет существенного разложения других компонентов. Например, смесь может иметь начальную температуру от 50 до 100° С и может быть охлаждена до конечной температуры, ниже начальной, т.е. менее 40° С, преимущественно до 35° С. Разница температур существенна для-обеспечения высокого выхода кристаллического продукта.
Кристаллизующаяся смесь поддерживается при Ьолее низких температурах до тех пор, пока кристаллизация не закончится (обычно более 15 мин и предпочтительно около 0,5 ч). Кристаллы отделяются
от смеси, например, фильтрованием.
Качество разделения (процентное содержание d-изомера в целевом продукте) можно повысить путем перекристаллизации полученных кристаллических продуктов из тех же растворителей; что и
первоначальная кристаллизация, или из других растворителей; процесс перекристаллизации проводится обычно указанным способом.
Соединенные матричные растворы с каждой стадии кристаллизации могут быть вновь использованы. В зависимости от требуемой степени чистоты продукта можно провести процесс перекристаллизации один или несколько раз.
Образовавшаяся соль обрабатьтается любой органической или минеральной кислотой, не разруциющей продукта, с образованием 2 - (6 - метокси-2 - нафтил) - пропионовой кислоты, обогащенной d-изомером.
Обработка цинкгуанидиновой соли может быть осуществлена также с помощью сильного основания, например гидроокиси калия, или любого сильного основания, имеющего число рК больше 10, с последующим подкислением, например, соляной кислотой, в результате чего образуется d-изомер 2- (6-метокси - 2 - нафтил) - пропионовой кислоты. При проведении такой обработки, например, в
смеси .вода - метанол в соотнощении 3:1 при комнатной температуре продукт Легко отфильтровьшается.
Предлагаемый способ, предусматривающий использование i преимущественно гидроокиси калия, позволяет существенно увеличить концентрацию dи Ё-изомеров 2 - (6 - метокси - 2 - нафтил) пропионовой кислоты, загружаемой в реакционную емкость, что позволяет использовать большее количестно сырья в расчете на реакциошшш аппарат сяределенного размера, что в свою очередь означает снижение себестоимости получаемого продукта. Кроме того, при использовании калия требуется только одна шламовая смесь d- и t-изомеров 2 - (6- метокси - 2 - на тил) - пропионовой кислоты в метаноле для получения соли цинкгуанидана, имеющей удовлетворительное значение величины угла штического вращения (свободная кислота), т.е солевая смесь достаточно обогащена солью цинкгуанидина и d-изомера 2 - (6 - метокси - 2 нафтил) - пропионовой кислоты; требуется проведение только одной дополнительной перекристаллизации из метанола, чтобы получить фпзвычайно чистую соль, имеющую угол оптическою врагцения
около 66° (свободная кислота).
Пример. Готовят смесь добанлением в колбу емкостью 1 л 70 г (0,305 г моль смеси d, t -изомеров 2 - (б - метокси - 2 - иафтил) пропионовой кислоты, 44 г (0,150 г.-моль) цинкгуанидина, 8,67 г (0,155 г-моль) ги..чси каЛИЯ и 220 мл метанола. Все ингредиенты перемешивают и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь постепенно (в течение 5 ч) охлаждают до 25° С и поддерживают при этой температуре следующие 12 ч. Образовавшуюся суспензию затем отфильтровывают, сояи промьтают 100 мл метанола и высушивают при 50-55° С. Выход соли цинкгуа шдлна и d - изомера 2 - (6 -метокси - 2 - нафтил) - пропионовой кислоты составляет 90%. а.р 57-58° (свободная кислота).; Пример2. 65г цинкгуанидиновой соли d-изомера 2 - (6 метокси 2 - нафтил) пропионовой кислоты ( 58,8°) свободная кислота) смешивают с 195 мл метанола, смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждают до 25° С в течение 5 ч и фильтруют. Фильтрат промывают 30 мл метанола, нагретого до температуры 25° С, и высушивают при 45-50° С. Выход цинкгуанидиновой соли d-изомера 2- (6 -метокси - 2 - нафтил) - пропионовой кислоты составляет 95,2%. а 66,1 (свободная кислота). ПримерЗ. 61,8г цинкгуанидиновой соли, полученной по примеру 2, смешивают с 450 мл этилацетата и 300 мл разбавленной соляной кислоты (соотношение воды и НСВ5:1). Затем отфильтровывают слой этиладетата и этилацетат заменяют изопропанолом путем введения все возрастающего количества изопропанола во время перегонки. Продукт смешивают с водой, охлаждают до 20°С, фильтруют и остаток промывают водой. При этом образуется d-изомер 2 - (6 - метокси -2- нафтил) - пропионовой кислоты. W-n - 66,1°. При мер 4. В реактор соответствующего размера, содержащий пздроокись калия (61,8кг), растворенную в метаноле (1557л), помещают смесь d- и 1-изомеров-2 - (6 - метокси - 2 - нафтил)-пропионовой кислоты (500 кг) при постоянном перемешивании. Добавляют цинкгуанидин (315 кг) и смесь нагревают с обратным холодильником приблизительно в течение 4 ч. После охлаждеииясо скоростью 8° С/час до 25-30° С и вызревании в течение 5 ч смесь фильтруют и отфильтрованный осадок промьтают метанолом (1418л). Влажный отфильтровашшш осадок помещают в метанол (1444л) во второй реактор соответствующих размеров и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения со скоростью 8° С/час до 25-30° С смесь фильтруют и остаток (d-цинкгуанидиновая соль) промывают метанолом (450л). Выход цинкгуанидиновой соли d-изомера 2 - (6 -метокси - 2 - нафтил) - пропионовой кислоты (d-цинкгуанидиновая соль) составляет 86-92%. ПримерЗ. В реактор соответствующего размера, содержащий гидроокись калия (54 кг), растворенную в метаноле (730 л), загружают влажный остаток с1-иинкгуа11иднновой соли (455кг), полученной по пряпсру -. После перемешивания в гечелие 20 мин при 20-25° С в атмосфере азота, добавляют воду (2080 л), и перемешивание продолжают следующие 2 ч. Вьшавший в осадок цинкгуашздин отфильтровывают и промывают водой. Соединенные филбтрат и промьтная вода экстрагируют хлороформом (3x416rt). Затем водный спой подкисляют соляной кислотой (125 кг) в воде (794 л) и нагревают до С для удаления хлороформа. Смесь охлаждают до 25° С, она вызревает в течение 1 ч, после чего d-изомер 2 - ( - метокси - 2 нафтил) - пропионовой кислоты отфильтровывают и промьшают водой. П р и м е р 6. Ацетон (2000 л), влажный остаток d- изомера 2 - (6 - метокси , - 2 - тфтил) пропионовой кислоты по примеру 4 и активированный уголь (например, Dargo ) помещают вреактор соответствующих размеров и смесь перемешивают, в течение 5 мин. Смесь отфильтровывают, а фильтрат промьшают ацетоном. Соединенные вместе отфильтрованный раствор и промывные воды перегоняют под вакуумом до объема 1000 л и охлаждают до 25-30° С. Вводят воду (3000 л), и смесь вызревает в течение 30 мин при 5-0° С. Вьшавший в.осадок d-изомер 2 - (6 - метокси - 2 нафтил) - пропионовой кислоты отфильтровывают, промывают водой и высзтпивают при 45-50° С. Выход d-изомера 2 - (6 - метокси - 2 - нафтил) - пропионовой кислоты составляет 34-38%. Формула изобретения 1.Способ вьщеления d-изомера 2 - (б - метокси- 2 - нафтил) - пропионовой кислоты из его смеси с Е-изомером путем образования солей с Ш1нкгуанидином и их кристаллизацией из инертного органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, кристаллизацию ведут в присутствии неорганического основания с с последующим выделением целевого продукта известными приемами. 2.Способ по п. I,отличающийся тем, что в качестве неорганического основания используют гидроокись калия. 3.Способ по п. 1,отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют метанол. 4.Способ по п. 1,отличающийся тем, что процесс ведут при молярном соотношении цинкгуанидина и неорганического основания, равном 2:3-3:2. 5.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что вьщеление целевого продукта ведут обработкой соли, цшжгуанидина органической или неорганической кислотой. 6.Способ по п. 5, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве неор1аш{ческой кислоты используют соляную кислоту. 7.Способ по пп. 1-4, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что выделение целевого пр(Х; ..та ведут обработкой 7 8
соли цннкгуанидика сильным основанием при ком-9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что
натной температуре в смеси вода метанол, взятыхподкисление осуществляют с помощью соляной
в соотношении 3:1, с последующим подкисла киемкислоты.
полученного продукта.Приоритет по признакам:
8. Способ поп. 7,oтличaюa ийcя тем, чтопо пп. 1-6.
в качестве сильного основания используют пвдро-11.04.73.
окись калия.по пп. 7-9.
57И85
521.04.72.
