Способ получения производных 2-азаэрголина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 A61P25/16 C07D457/06 

где R и пунктирная линия имеют вышеуказанное значение, а R принимает значения R за исключением , где X - метилтиогруппй, подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в присутствии сильной неорганической кислоты с последующим вoccтa osлeниeм двуокисью серы и в случае необходимости полученное соединение формулы I, где R группа -СН2.Х , где X - мезил, обрабатывают метилмеркаптидом натрия для получения соединения общей формулы i, где СН2Х, где X - метилтиогруппа с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Соединения общей формулы I или их соли проявляют нейролептическую активность. Пример 1. Получение D-6-н1-пропил-8-бета-метоксиметил-2-азаэрголина. 1,9 г метансульфонатной соли 0-6-н-пропил-8-бета-метоксиметилэрголина растворяют в 50 мл метанола и 50 мл воды. Этот раствор прибавляют к раствору, содержащему 2,14 г периодата натрия в 200 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 1/4 ч, затем разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и полученный щелочной раствор тщательно экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания хлороформа в вакууме получают остатЪк, содержащий N-t1,2 а,3,4,4а,5,6,10в а:1-октагидро-2 бета-(метоксиметил)-6-оксо-4-н-пропилбензо-С-)-хинолин-7-илЗформамид. Это соединение очищают методом хроматографии на 35 г флоризила, ис;г1ользуя в качестве элюента хлороформ, содержащий возраста1ющие количества (1-2) метанола. Фракции, в которых методом тонкослойной хроматографии ус тановлено содержание целевого соедине ния, объединяют, и растворитель выпаривают из объединенных фракций в вакууме. Полученный бензохинолин превращают в малеинат путем растворения свободного основания в эфире и прибавления к нему раствора малеиновой кислоты в эфире. После перекристаллизации соли из смеси метанол-эфир получают 1,1 г малеината /-р .-а,3,4 4а,5,6,10в о6-октагидро-2-бета-(мет.оксиметиг)-6-оксо-4-н-пропил-бензо- 10 2 -(f)-хинолин-7 ил }формамида с т.пл. 172-173°С. мг малеината растворяют в смеси 100 мл метанола и 100 мл 1О -ного водного раствора гидрата окиси натрия. Смесь для гидролиза перемешивают при комнатной температуре в течение 1/2 ч и затем разбавляют водой. Целочной раствор экстрагируют несколькими порциями хлороформа и хлороформ ые экстракты объединяют- Объединен„ые экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат.. После выпаривания хлороформа получают 0,62 г 2-бета-,(метоксиметил)- -н-пропил-б-оксо-у-амино-1 2а,,5,6,1 Ов о(гоктагидро-бензо- )хинолина в качестве остатка, который перекристаллизовывают из метанола. Т.пл. 81-88 С. Кристаллический аминокетон {2 ммоль) растворяют в смеси 10 мл воды и 10 мл 12 н. водного раствора хлористого водорода. Смесь охлаждают до температуры . К смеси по каплям прибавляют раствор, содержащий 150 мг нитрита натрия и 5 мл воды. Затем этот диазотирующий раствор прибавляют по каплям к 50 мл водной серной кислоты, насыщенной двуокисью серы, продолжая поддерживать температуру реакционной смеси в интервале 0-5С. Через реакционную смесь барботируют газообраз У двуокись серы во время всей реакции. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 16 1/2 ч после чего ее подщелачивают при помощи концентрированного водного раствора гидрата окиси натрия. У{елочной раствор экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформа с изопропанолом. Органические экстракты выделяют, объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя получают остаток, содержащий 1)-6-н-пропил-8-бета-метоксиметил-2-азаэрголин. Хлороформный раствор остатка хроматографируют на 30 г флоризила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-3) метанола. Фракции, в которых методом тонкослойной хроматографии определено содержание целевого 2-азаэрголина, объединяют и получают 5бО мг )-6-н-пропил-8-бета-метоксиметил-2-азаэрголина, т.пл. 25б-258с (с разложением. Соответствующая мезилатная 510 соль плавится при 257-259 С (с разложением) после перекристаллизации из смеси эфир-метанол. В соответствии с описанным выше способом метиловый эфир лизергиновой кислоты окисляют при помощи периодата натрия для получения соответствующего 2-бета-метоксикарбонил- -метил-6-оксо-7-формамидо-2,,,6-гексагидробензо-(|)-хинолина, который плавится при температуре выше ЗООС после перекристаллизации из метанола. Пр проведёнии гидролиза дляудаления формильной группы с последующим дйаво тированием и восстановлением соли диазония серной кислотой получают И- 6-метил-8-бета-метоксикарбонил-.2-азаг-9-эрголен. Аналогично при окислении малеианата эргоповина получают М-С2-окси-1-ме тилэтил)-2,3,,,5,6-гсксагидро-т-н-пропил-6-оксо-1-бюрмамидобензо-(У хинолин-2-бета-к.арбоксамид. Удаление формилы:1ой группы с последующим диазотированием образовавшегося амина и восстановлением соли диазония при помощи серной кислоты приводит к получению Ы-(2-окси-1-метилэтил)-6-н-пропил-2-аза-9-эргрлёнил-8-бета-ил-карбоксамида. I...... Пример 2. Получение 2-азаэлимоклавина (1 -6-метил-8-бета-окси метил-2-аза-8-эрголен. . В-соответствии со способом, опи- . санным в примерах 1 и 2, 1 г метансульфоната элимоклавина и 50 мл воды прибавляют к раствору 2,6 г периодата натрия в 200 мл воды. Продукт выделяют и очищают по способу, описанному в примере 1 . Хроматографируют выделен ный сырой продукт на флоризиле,.испол зуя в качестве элоента хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-S%) метанола. Хроматографические фракции, содержащие 3,,а,5,6,10а-гексагид|р)О-3-Ьксиметил-4-метил-6-окco-7-фopмaмидoбeнзo-{f)-хинолин, упаривают в вакууме. После перекристаллизации Ьстатка получают 3,,а,5,6, 10в « -гексагидро-2-оксиметил- -метил-6-оксо-7-формамидобензо-(f)-хинолин, плавящийся при ikZ-Vk C (с разложением) после перекристаллизации из смеси эфира с малым количеством метанола. 1 г формамидопроизводного растворяют в 50 мл метанола, к которому прибавлено 50 мл 10 -ного водного раствора гидрата окиси натрия. 7-Лми626носоединение, образующееся при гидролизе, выделяют по способу, описанному в примере 1, выход 0,7 г, З а,,1 Ов о1 гексагидро-2-оксиметил-б-оксо-у-амино-Ц-метилбензо-(f)-хинолин растворяют в 20 мл 6 н. водного раствора хлористого водорода. Кислотный раствор охлаждают в бане с ледяной водой, прибавляют по каплям pactBOp 190 мг нитрита натрия в 5 мл воды. Полученный раствор, содержащий хлорид 7-Диазония, медленно прибавляют к раствору 50 мл 7 н. серной кислоты, насыщенной двуокисью серы при . Двуокись серы барботируют через реакционную смесь в течение периода прибавления и еще 15 мин по окончании его4 Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и затем подщелачивают при помощи Ц н. водного раствора гидрата окиси йммония. Образовавшийся 2-азаэлимоклавин экстрагируют несколькими порциями смеси растворителей - хлороформа и изопропанола. Экстракты объединяют, промывают насьнценным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителей получают остаток, содержащий 2-азаэлимоклавин, который очищают хроматографированием на 30 г флоризила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-10) метанола. Фракции, содержащие 2-азаэлимоклавин, объединяют. Гидрохлбрид получают путем растворения свободного основани.я в этаноле и прибавления эквивалентного количества этанольного раствора хлористого водорода. Полученный гидрохлорид 2-азаэлимоклавина плавится при температу U разложением), Прим е р 3- Получение D-6-метил-8-бета-метилтиЬметил-2-азаэрголина. 1 г 0-6-метил-8-мезйлоксйметилэрголина и 0,2 мл метансульфокислоты растворяют в 50 мл метанола. Этот раствор прибавляют к раствору, содержащему 1,3 г периодата натрия в 100 мл воды, перемешивают при окружающей температуре в течение 2,75 ч, после чего смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями хлороформа, хлороформные экстракты, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя

В вакууме получают остаток, содержа ) щий N-D 2,,5,6,10в а.-октагидро-2-бета-(мезилоксиметил)-6-оксо- -метилбензо-(f)-хинолин-7 илЗформамид, который очищают хроматографированием 5 на 35 флоризила с использованием в качестве элюента хлороформа, содержащего возрастающие количества () метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и растворитель to удаляют из них в вакууме. Полученный N-ll ,2,,3,а,5,6,,ктагидро-2-бета-(мезилоксиметил)-4-метил-6-оксо-бензо- (f) -xинoлин-7-илjчOpмaмид кристаллизуют из эфира, т.пл. 145 is 1tt6°C...

815 мг ,2,3,,4a,5,6,1.0вoi.-oктaгидpo-2-бeтa(мeзилoкcимeтил )-|-метил-б-оксо-бензо-(f)-xинoлин-7 илJформамида суспендируют в 50 мл метанола. К суспензии прибавляют .50 мл 1 Одного водного раствора гидрата окиси натрия. Смесь для проведения гидролиза перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение, jj 1,75 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют несколькими порциями хлороформа. Хлороформные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После кыпаривания хлороформа получают остаток 650 мг 2-бета-мезилоксиметил- -метил-6-оксо-7-амино-1,2,3,,9,5,6,10в а-октагидро -бензо-СОХИНолина, который перекристаллизовывают из эфира, т.пл.139 НО°С.

2,С г 2-бета-(мезилоксиметил - -метил-6-оксо-7 амино-1 ,2,,5, 6,10во1-октагидро-бензо-({}-хинолина растворяют в смеси 25 мл воды и 12 н,° водного раствора хлористого водорода,

охлаждают в бане с ледяной водой. По каплям прибавляют раствор 570 мг нитрита натрия в 15 мл воды, после чего полученный раствор быстро прибавляют 45 п.о порциям к 125 мл 7 -ного водного раствора сернистой кислоты, .насыщенной двуокисью серы при . Двуокись серы барботируют через реакционную смесь, в течение прибавления и дЪ-50 полнительно 15 мин. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 2k ч,, после чего выливают на лед. Кислотный раствор подщелачивают.прибавлением 10 -ного водного раствора js гидрата окиси натрия. Полученную смесь Экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформа и изопропаноа. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя получают остаток,содержащий 0-6-метил-8-бта-мезилоксиметил-2-азаэрголйн,плавящийся при 183- с разложением после перекристаллизации из метанола.

1,5 г метилмеркаптана раствор яют в 100 мл диметилформамида и раствор охлаждают в бан.е с ледяной водой. По порциям прибавляют 1 ,5 г гидрида Иттрия в форме 50°о-ной суспензии в минеральном масле. После того, как прибавление гидрида натрия завершено .быстро, по каплям, прибавляют раствор 1 г 1) -б-метил-8-бета-ме.Зилоксиметил-2-азаэрголина в 50 мл диметилформамида. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в .течение 1,75 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют несколькими порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты отделяют и объединенные экстракты промывают насыщ.енным водн.ым раствором хлористого натрия и сушаг После выпаривания растворителя получают остаток, содержащий 3)-6-метил-8-бета-( метилтиометил) -2-азаэрголина. Соединение очищают методом хроматографии на флоризиле с использованием в качестве элюента хлороформа, содержащего возрастающие количества (O-J) метанола Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и растворитель выпаривают. Полученный остат.ок, содержащий очищенный 0-6-метил-8-бета-(метилтио.метил -2-азаэрголин, т.пл.218:221 С (с разложением). Свободное основание суспендируют в 10 мл горячего метанола и прибавляют. 0,15 млметансульфокислоты и 5 мл метанола. Смесь нагрев.ают до растворения. Посл этого раствор охлаждают до ьсомнатной температуры. Метансульфонатная соль 0-6-метия-8-бета-(метилтиометил -2-азаэрголина плавится при температуре- около ( с разложением),выход 90%

Формула изобретения Способ полумения производных 2-азэрголина общей формулы I

/

Б -3