397 ветствующего 0-6-метил-8р-карбоксиэрголина. Этерификация кислым метанолом дает соответствующее производное 8)В-метоксикарбонила. Затем это соединение N-деметилируют бромистым цианом (который замещает метил на группу CN) с последукхчим восстановлением полученного 6-циачопроизводного цинком в укс усной кислоте. Затем 8/Ь-метоксикарбонилэрголин алкилируют в 6-м положении йодистым пропилом и получают соответствущий 0-6-Н-пропил-Я метоксикарбонилэрголин. Полученный таким способом D-6-H-пропил-8;4-метоксикарбонилэрголин под вергают затем реакции с w-хлорнадбензойной кислотой, полученное промежуточное соединение обрабатывают смесью уксусного ангидрида- и триэтиламина и получают 0-6-н-пропил-8сз1-метоксикарбонил-7 эрголен. Восстановлением 7,8-двойной связи водородом вприсутствии .катализатора из тяжелых металлов,такого как платиновый катализатор, получают соответствую14ий D-6-Н-пропил-8 метоксикарбонилэрголин. Далей метоксикарбонильную группу восстанавливают до рксиметильной группы алюмогидридом лития. Затем оксиметиль
ную группу этерифицируют метансульфо-30 JieHa. нилхлоридом с получением соот тствук)щего мезилата. Пример 1. Получение D-6-H-пропил-8|&-метоксикарбонилэрголина. 10 г 0-6-н-метил 8 -метоксикарбонил эрголина (метилдигидролизергат) растворяют в 300 мл двуххлористого метилена. Добавляют 10 г бромистого циана и полученную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органический слой сначала промывают разбавленной водой соляной кислотой для удаления непрореагировавшего исходного материала, а затем водой. Органический слой сушат, раст- . воритель удаляют из него выпариванием Получают )-6-циано-8(Ь-метоксикарбонилэрголин, плавящийся при 205-20б°С. J Смесь 10 г полученного 6-цианоэрголина, 50 г цинкового порошка, 00 мл ледяной уксусной кислоты и 80 мл воды нагревают при температуре кипения с обратным .холодильником в атмосфере азота в течение 16,5 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выливают на лед. Разбавленный фильтрат под щелачивают добавкой И н.водной гидроокиси аммония. 1|елочной фильтрат не1сколько раз экстрагируют хлороформом, экстракты о(5-ьединярт и объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат. После выпаривания хлороформа получают 0-8ргметоксикарбонилэрголин. Этот продукт без дополнительной очистки растворяют в 25Р мл диметйлформамида. Добавляют 7 г карбоната калия, затем 8,8 мл н-пропилйодида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре около 21 ч, после чего разбавляют водой. Разбавленную реакционную смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат. После выпаривания растворителя получают 0-6-Н-пропил-8рметоксикарбонилэрголин в виде кристаллического остатка. Кристаллы промывают смесью эфира и гексана. Таким образом получают 5,6 г D-6-н-пропил-8(1-метоксикарбонилэрголина, т. пл. 206-Л08С. П .р и м е р 2. Получение D-6-H-пропил-8 Ь-метоксикарбонил-7-эрго3 г 0-6-н-пропил-8/ь-метоксикарбонилэрголина растворяют в 150 мл двуххлористого метилена и раствор .охлаучдают до температуры от -25 до . -35С. К нему добавляют 3 г хлорнадбензойной кислоты в 15 мл двуххлористого метилена по каплям. Реакционную смесь перемешивают в том же интервале температур 20 мин, после чего добавляют 1,0 мл уксусного ангидрида и 6,9 МП триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин в интервале температур от -30 до +5Т,. Затем реакционную смесь разбавлйют водным бикарбонатом натрия и полученную смесь экстрагируют двуххлористым метиленом. Экстракт двуххлористого метилена промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат. После выпаривания растворителя получают остаток, содержащий П-6-Н-пропил-8 -метокси- . карбонил-7-эрголен, полученный таким способом. Хлороформный раствор остатка хроматографируют на 150 г флоризила с использованием хлороформа, содержащего 0-1 метанола, в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие 5 0-6-н-пропил-В/ь-метоксикарбонил-7-эр голен, как показывает тонкослойная хроматография, собирают, объединяют и из них выпаривают растворитель. По лучают около 700 мл продукта, т.пл. 193-19t°C, с разлох ением. Вычислено, : С 73,52; И 7, N 9,03.. Найдено, I: С 73,68; Н 6,85; N 8,93. Пример 3. Получение D-6-н-пропил-8/1-метоксикарбонилэрголина. Около мг 0-6-н-пропил-8ргметоксикарбонил-7-эргояена растворяют в 50 мл смеси диметилформамида и ледяной уксусной кислоты в отношении 1:2. Раствор гидрируют в аппарате Адамса при давлении водорода около ,22 кг/см над катализатором из оки си платины. После поглощения (расчет ного) количества водорода гидрирован ную смесь фильтруют и фильтрат выливают на лед. Водную смесь подщелачивают 14 н. водной гидроокисью аммония. Полученную щелочную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и насыщенным водным хлористым натрием, затем . сушат. После выпаривания этилацетата получают остаток, который содержит два основных пятна на тонкослойной хроматограмме, включающие два продук та реакции, 8oL- и 8р -изомеры. Эфирный раствор осадка хроматографируют на 30 г флоризила с использованием простого эфира в качестве подвижной фазы. Первая фракция элюента, как по казывает .тонкослойная хроматография, содержит два основных пятна, тогда как 2-6 фракции - только одно пятно. Первую фракцию подвергают тонкослойной хроматографии с использованием простого эфира как элюента и фракции показавшие на ТСХ содержание D-6-нпропил-8с1-метоксикарбонилэрголина, объединяют и растворитель выпаривают Этот материал перемещается более мед ленно на препаративной пластинке и после разделения от более быстро пер мещающегося слоя его объединяют с фракциями 2-6. Выпариванием растворителя из о()ъединенных фракций получают 0-6-Н-пропил-8о1-метоксикарбонилэрголин, имеющий следущий состав. Вы числено, %: С 73,05;.Н 7, N 8,.: . Найдено, %; С 72,80; Н 7,81; N 8,72. Виход равен О,Т г. 1 Пример k. Получение D-6-H-пропил-8о{.-оксиметилэрголина. Лпа грамма нераздельной смеси, содержащей 0-6-Н-пропил-8р-метоксикарбонилэрголина и его 8о1-изомер, полученной способом по примеру 3 растворяют в 125 мл тетрагидрофурана. В нее добавляют 2 г алюмогидрида лития по . частям и полученную смесь нагревают при температуре обратного холодильника 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают добавкой этилацетата. Доба1 ляют водную гидроокись натрия для разложения присутствуюи(их металлоорганических примесей и полученную смесь далее разбавляют водой. Щелочную водную смесь несколько раз экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола. Органические экстракты объединяют и объединенные экстракты промывают насыщенным водным хлористым натрием, затем сушат. Тонкослойная хроматография показывает присутствие в полученном остатке двух материалов, соответствующих Т)-6-н-пропил-8Ы-оксиметилэрголину и его 8(3-изомеру. Хлороформный раствор остатка хроматографирупт на 35 г флоризиле с использованием хлороформа, содержащего 2метанола, в качестве подвижной фазы. Фракции, показавшие на ТСХ содержание идентичных материалов, объединяют. Получают 870 мг 0-6-н-пропил-8р-оксиэтилэрголина с точкой плавления 17Ч 17б°С при объединении фракций, содержащих по данным ,ТСХ этот продукт. Растворитель выпаривают из объединенных фракций. Лоугие фракции, показавшие на ТСХ содержание второго компойента, тоже объединяют и получают . 110 мг 0-6-н-пропил-8оС-оксиметилэрголина с точкой плавления после перекристаллизации из смеси простого эфира и гексана. П р и м е р 5. Получение D-6-H-пропил-8о(.-мезилоксиметилэрголина. Около 0,5 .г. 0-6-н-пропил-8о1гоксиметилэрголина растворяют в 20 мл пиридина. Добавляют 0,5 мл метансульфонилхлорида и полученную смесь перемешииают 90 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют ооднрй гидроокисью аммония. Щелочной слой экстрагируют , этилацетатом. Этилацетатный экстракт отделяют, промывают водой и насыщенным водным :хлористь1м натрием, затем сушат. Выпариванием растворителя получают остаток, содержащий D-6-н-про пил-8о1.-мезилоксиметилэрполин как ос новной ингредиент. Фракции, показавшие на тех содержание D-6-н-пропил-ВоС-мезилоксиметилэрголина, объединяют, растворитель выпаривают из объ единенного экстракта. Перекристаллизац 1ёй полученного остатка получают 500 мг 0-6-Н-пропил-8сА-мезилокСимети эрголина, точка плавления около 95°С 1 Вычислено, %1 С б2,9б; Н 7,23; N 7,73. Найдено, : С 62,82; И 7i2A; N . Пример б. Получение D-6-н-пропил-8|0 -метилмеркаптометилэргол .Раствор готовят из 470 мл D-6-Н-пропил-8оС-метилоксиметилэрголинаи 10 мл диметилформамида. Этот раствор медленно добавляют к раствору натриевой соли метилмеркаптана, приготовленного из 1 мл метилмеркаптана и 520 г гидрида натрия в 25 мл диметилформамида. Реакционнук} смесь перемешивают при комнатной/температу ре в атмосфере азота 4,5 ч. ТонкоCJзoйнaя хроматография пробы ре1кцион ной смеси показывает единственное пя но со значением RP более низким, чем у исходного материала. Реакционную смесь разбавляют водой и водную смес несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты отделяют, объединяют и объединенные экст чракты промывают водой, затем насыщен ным водным раствором хлористого натрия. Объединенные экстракты сушат, растворитель удаляют из них выпарива нием Полученный остаток растворяют в простом эфире и эфирный раствор фильтруют через флоризил. Метаисульфонатную соль получают растворением остатка в 25 мл метанола. Метанольный раствор, содержавший эквивалентно количество метансульфокислоты, доЬавляют к первому раствору и охлажда ют. Затем смесь разбавляют простим эфиром и соль метансульфокислоты выпадает в осадок. Метансульфоиат D-6-н-пропил-8оЬ-метилмеркаптометилэрголина имеет точку плавления 206208°С, с разложением. Выход составля ет 2ПО мг. Получают также и вторую фракцию с выходом 220 мг. Вычислено, %; С 58,5; Н 7,36; N 6,82; S 15,62. Найдено, %. С 58,71; Н 7,14; N 6,78; S 15,35. 0-6-Н-пропил-8с|1-метоксиметилэрголил может быть получен при замене натриевой соли метилмеркаптана на метилат натрия в описанном выше примере. Свидетельством полезности соединений согласно изобретению при лечении синдрома Паркинсона может служить то, ,что они оказываются эффективны в тесте на крьюах, у которых вызывают йовреждения двигательной функции с использованием 6-оксидопамина., В этом эксперименте используют крыс с повреждением неостриатума, вызванным по способу, описанному Унгерштеднтом и Арбутноттом в п Res 24, 485 (1970). Соединение, обладающее вызывающим агонию до.паминным действием, . заставляет крыс двигаться по кругу в сторону, противоположную поврежденной стороне. После окончания латентного периода, который различен у различных соединений, считают число поворотов в течение 15 мин. Метилсульфонат 0-6-И-пропил-8оЬ-метилмеркаптометилэрголина вызывает в среднем на поврежденную крысу 98 оборотов при внутриперитональнойдозе 0,1 мг/кг и 90 оборотов при дозе 0,05 мг/кг. 100 крыс проявляют вращательное движение при. обеих дозах. Соединения согласно изобретению могут быть также полезны как ингибиторы пролактина и, как таковые, могут применяться при нарушениях лактации, таких как послеродовая секреция молока и галакторея,Свидетельством полезности соединений согласно изобретению в лечении заболеваний, при которых желательно снизить .уровень пролактина, может служить следующая процедура, показывающая ингибирование пролактина. Взрослых самцов крыс линии Sprague - Douoly, весивших около 200 граммов, поселяют в помещении с кондиционированием воздуха и контролируемым световым временем (освещение с 6 ч утра до 8 ч вечера) и вдоволь кормят лабораторной пищей и водой. Каждой крысе вводят внутрибрюшинно инъекции 2,0 мг резорцина в водной суспензии за 18 ч ho введения производного эрголина. Целью введения резорцина является подnВведение per os предпочтительно. Если используют парентеральное введение, то инт екция предпочтительно вводится подкожно с использованием соответствующей фармацезтической формы. Другие виды парентерального введения, такие как внутрибрюшинное, внутримышечное или внутривенное, одинаково эффективны. В частности, при внутривенном или внутримышечном введении применяют водорастворимую фармацевтически приемлемую соль. Например, соединение указанной формулы, в особенности в виде кислой аддитивной соли, такой как соль метансульЛокислоты например, может быть смешано с подходящим разбавителем, таким как маннит, сахароза или тому подобным в количест ве 0,5 мг и растворено в подходящем растворителе, таком, как, например, 100 «1 солевого раствора. Такойсостав может быть введен внутривенно объекту, например, по каплям в течение 2-6 ц. По выбору активное соеди нение указанной формулы может быть смешано с обычно используемыми разбавителями и введено внутримышечно в дозе от 0,01 до 0,5 мг 2- раза в ден Формула изобретения 1. Способ получения D-6-н-пропил-&А-метил-(меркапто или оксф ) ме97685112тилэрголина общей формулы .СНг-т-СНз где У - атом кислорода или серы; R,,-H -пропил, его солей., о тли чающий с/я тем, что В-6-н-пропил-8о1-мезилоксиметилэрголин подвергают взаимодействию с натриевой солью метилмеркаптана или с метилатом натрия с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю - щ и и с я тем, что процесс проводят в диметилформамиде. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент США № А166182кл. С 07 D 57/02, опублик. 28.09.79. 2.Патент США № 39П1894, кл. 260-285.5, опублик. 1975.
Составитель И. Федосеева
PeflaKTOB И. JexgeQ Ж КастелевичКоввектод.О.Билак
Заказ902( ТЙраж 555Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035i Москва Н:35х РахЩская наб..{}/5..
ОилйалППП Патёнт,г. Ужгород, ул. Проектная, 9976 держание неравномерно повышенного уровня пролактина.С -6-Н-пропил-8с.-метилмеркаптометилэрголин растворяют в этаноле п концентрации 10 мкг/мл и ин-ьецируют внутрибрюшинно в дозах .5, 5Пи 500 мкг/кг группам крыс по 1П зверьков в каждой. Контрольная группа из 10 крыс самцов получает эквивалентное количество 10%-ного этанола. Через час после вве-ю дения крыс умерщвляют обезглавливанием и 150-микролитровые пробы сыворотки оценивают на содержание пролакtHHa. Результаты оценивают статистически с использованием теста t Стыоле -15 на для расчета значения, уровня и р - для изменения уровня пролактина.
лактина р. 51 Разница между содержанием пролакти-. на у крыс, обработанных соединением согласно изобретению, и содержанием пролактина у контрольных крыс, разделенная на содержание пролактина у контрольных крыс, дает процент ингибирования секреции пролактина, определяющий соединения согласно изобретению. Эти проценты ингибирования для метилсуль(У}ната Б-6-н-пропил-8о6-метилмеркаптометилэрголина представлены в таблице. В таблице в графе 1 показаны применяемыэ дозы, в графах 2 и 3 дано содержание пролактина п сыворотке контрольных и обработанных крыс в нг/мл; в графе k показан процент ингибировзния и в графе 5 - знамение уровня про
