АНИЛИД 2-МЕТИЛТИО-3-АЦЕТОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07C323/58 A61K31/10 

Изобретение относится к новому химическому соединению - анилиду 2-метилтио-3-ацетокси-2-метилпропановой кислоты формулы I
CH₃COOCH)CONHC₆H₅ который проявляет противоопухолевую активность и может найти применение в качестве физиологически активных веществ медицине.

Цель изобретения - расширение арсенала веществ из класса алифатических сульфидов, обладающих более высокой противоопухолевой активностью и мало влияющих на показатели крови.

П р и м е р. К раствору 2,43 г анилида 2-метилтио-3-хлор-3-метилпропановой кислоты в 10 мл абс. уксусной кислоты прибавляют 1,97 г CH₃COOK в 5 мл абс. CH₃COOH и термостатируют при 50^оС 44 ч.

Уксусную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в абс. CCl₄, отфильтровывают KCl и CH₃COOK, CCl₄ упаривают, остаток перекристаллизовывают из CCl₄ и гексана, т.пл. 90,5-91,5^оС. Получают 2,1 г (выход 79%).

ПМР-спектр (раствор в CCl₄, δ, м.д.) 1,50 (CH₃), 2,02 (OCOCH₃), 2,06 (SCH₃), 4,25 и 4,45 (CH₂), J=12,0 Гц.

Найдено,%: C 58,61; H 6,64; N 5,35; S 11,36.

C₁₃H₁₇NO₃S
Вычислено,%: C 58,40; H 6,41; N 5,24; S 11,99.

Биологическую активность препарата исследовали на белых беспородных крысах и линейных мышах C₅₇ B1_F и ДВА/2.

Токсичность соединения, суспендированного в растительном масле, определяется в опытах на интактных беспородных крысах-самках массой по 100-120 г при внутрибрюшинном введении. Противоопухолевая активность (ПОА) определяется на крысах с привитой карциносаркомой Уокера, саркомой-45 или опухолью яичника (ОЯ) и на мышах с лимфоидной лейкемией L₁₂₁₀ и эпидермоидной карциномой Льюиса и саркомой-180. Прививка опухолей и лечение проводилось по общепринятой методике. Соединение вводят ежедневно в течение 5 или 10 дней. О его действии судят по массе опухоли в конце опыта и по увеличению средней продолжительности жизни животных.

Результаты исследования токсичности и ПОА предложенного соединения (I) и его ближайший аналогов (II, III, IV) приведены в табл. 1.

Действие предложенного соединения и его аналогов на показатели крови приведены в табл. 2.

Из табл. 1 и 2 следует, что соединение I имеет более высокую, по сравнению с аналогами II-IV, противоопухолевую активность в отношении карциносаркомы Уокера и саркомы-45: процент торможения роста этого соединения достигает соответственно 50,1 и 40,7, в то же время эти величины у аналогов колеблются в интервалах 8-31 и 18-35 соответственно. Кроме того, предложенное соединение тормозит рост опухоли яичников на 62,7%, карциномы Льюиса - на 42% и саркомы-180 - на 32,1%, мало влияет на массу селезенки и тела и почти не изменяет показателей эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов.

Предлагаемое соединение, проверенное в одном опыте с известным противоопухолевым препаратом сарколизином, тормозит рост саркомы-180 на 32,1%, а сарколизин - 58,9% (по литературным данным на 46%). Действие на количество лейкоцитов и массу селезенки и тела приведены в табл. 3.

Как видно, предлагаемое соединение мало действовало на массу тела мышей и на число лейкоцитов, а масса селезенки увеличивается на 29%, тогда как сарколизин сильно уменьшал число лейкоцитов сразу после окончания его введения в течение 5 суток. Это уменьшение оставалось и после восстановительного периода, т. е. после 10 суток (5 суток после прекращения введения. Следовательно, предложенное соединение I обладало более мягким действием на вес тела и селезенки и на показатели крови, чем сарколизин.

Таким образом, соединение формулы I обладает более высокой противоопухолевой активностью, чем его ближайшие аналоги по структуре, и в 4-6 раз меньшей степени по сравнению с сарколизином влияет на количество лейкоцитов в крови, в 2 раза - на вес тела, а также положительно влияет на вес селезенки.

Анилид 2-метилтио-3-ацетокси-2-метилпропановой кислоты формулы
CH₃COOCH)CONHC₆H₅
обладающий противоопухолевой активностью.