Способ приготовления эфиров арил-2-пиперидилметанола Советский патент 1959 года по МПК A61K31/4462 C07D211/22 

Предлагаемый способ позволяет получать эфиры арил-2-пиперидилкарбинола общей формулы

где Аг - фенил незамещенный или содержащий один или несколько заместителей, а R - низщий алкил.доказанные соединения могут существовать в формах А и В, различакш,ихся но инфракрасному спектру. В настоящем случае описывается форма В в виде рацемических нли оптически активных изомеров, которые могут быть получены по способу, онисанному в следующих примерах.

OR

Ло 124444

Пример 1. Смесь 19,5 г фенил- (1-бензилпиперидил-2)-карбинола. в форме В и 2,9 г амида натрия в 450 мл абсолютного толуола нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником и выдерживают при данной Температуре и перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения добавляют 20 г йодистого метила и вновь нагревают реакционную массу в течение 2 часов при температуре кипения. После охлаждения экстрагируют основание полуиормальной соляной кислотой (5 раз. по 50 мл}. Водные растворы промывают эфиром, затем подщелачивают едким натром- Свободное основание в виде желтого масла экстрагируют эфиром. Эфирные вытяжки промывают водой, высушивают и выпаривают, причем получается в остатке 12,5 г оранжевого масла, которое, растворяют в 200 мл уксусной кислоты. Это соединение дебензилируют путем гидрирования в присутствии 1,3 г угля с 5% палладия при 80° под давлением 20/сг/сл ; отфильтровывают катализатор, выпаривают уксусную кислоту в вакууме, растворяют остаток в воде и подщелачивают полученный раствор. Выделившиеся дебензилированные основания экстрагируют хлороформом; хлороформные растворы промывают водой сушат и выпаривают в вакууме. Остается масло, которое обрабатывают 20 мл петролейного эфира. Выпавший осадок отфильтровывают на путче и сушат. Он представляет собой фенил-(пиперидил-2)-карбинол в В, т. е. не этерифицированный продукт, в количестве 2,.32 г.

С1 ильтрат растворяют в 30 мл раствора хлористого водорода в эфире с концентрацией 150 г/л. Выпавшая твердая фаза подвергается перекристаллизации из смеси 215 мл этилацетата и 10 мл спирта. При этом, получают 2,8 г хлоргидрата фенил-метокси-(пиперидил-2)-метана в форме В с т. пл. 219°.

Концентрированием маточного раствора можно получить еще 1,7 У такого продукта с т. пл. 217°.

Исходный фенил-(1-бензилпиперидил-2)-карбинол может быть получен бензилированием фенил-(пиперидил-2)-карбинола хлористым бензьлом. После перекристаллизации из гексана он плавится при 91°.

Пример 2. Опыт проводится таким же образом, как в предыдущем примере, но с заменой йодистого метила йодистым этилом. Пр,1 этом получают хлоргидрат фенил-этокси-(пиперидил-2)-метана в форме В с т. пл. 234°.

П р и м е р 3. Смесь 193 г фенил-(1-бензилпиперидил-2)-карбинола в, форме В с т. пл. 91° и 29,5 г амида натрия в 3,75 л абсолютного бензола нагревают в течение 4 часов до кипения в колбе с обратным холодильником. Медленно в течение 30 минут приливают раствор 180 г этилпаратолуолсульфоната в 150 мл абсолютного бензола и продолжают кипячение в течение 3 часов. Охлажденную реакционную смесь промывают водой и экстрагируют разбавленной соляной кислотой при 50° (5 раз, по 100 мл}. При этом выпадает гидратированный хлоргидрат фенилэтокси-(1-бензилпиперидил-2)-метана в форме В, нерастворимый в разбавленной соляной кислоте. После фильтрации и сушки этот осадок плавится при 110. Общее количество его 179 г. Из него вытесняют едкой, щелочью основание и экстрагируют последнее эфиром. Получают 140 г бесцветного масла, которое растворяют в 1,1 л чистой уксусной кислоты. Полученное соединение дебензилируют путем гидрирования в автоклаве при 70° под давлением 20 кг/сж в присутствии 15 г угля с 3,2%, палладия в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывают, дважды, промывают уксусной кислотой по 50 мл и выпаривают фильтрат а вакууме при температуре не выше 50°- Остаток от выпаривания растворяют в 500 мл дистиллированной воды, подщелачивают 250 мл. раствора ед.кого натра (d-7,55), и экстрагируют свободное основание 1,5 л эф.ира (3 раза по 0,5 л). После промывки водой и высушивания эфирных вытяжек, последние выпаривают, причем остается масло, которое вновь растворяют в 120 мл эфира, содержащего около 15% хлористотхэ водорода. Полученный осадок перекристаллизовывают из 1,7 л этилацетата с содержанием 20% спирта. Всего получают 74 г хлоргидрата фенилэтокси-(пиперидил-2)-карбинола в форме В с температурой плавления 234-235°. Путем упаривания маточного раствора от перекристаллизации можно получить дополнительно 16 г вещества с т. пл. 23Г.

Пример 4. Опыт проводится таким же образом, как в примере 3, но этиловый эфир паратолуолсульфоновой кислоты заменяют нейтральным-н-пропилсульфатом, что дает гидратированный хлоргидрат фенилн-пропокси-((-бензилпиперидил-2)-метана в форме В с выходом 84,5%..

22,4 г хлоргидрата непосредственно дебензилируют при 20° в уксусной кислоте (250 мл) под небольшим избыточным давлением водорода (около 10 см вод. ст.) в присутствии 8 г угля с 3,2% палладия. После выпаривания уксусной кислоты и промывки остатка эфиром получают 15,8 г хлоргидрата фенил-н-пропокси-(пиперидил-2)-.метана: форма В, т. пл. 205°. После перекристаллизации из метилэтилкетона получают 13,2 г продукта, плавящегося при 210°.

Пример 5. Поступают так же, как в примере 4, но н. пропилсульфат заменяют нейтральным н. бутилсульфатом. При этом получают водный хлоргидрат фенил-н. бутокси-(1-бензилпиперидил-2)-метана с выходом 74%. Соответствующее основание в количестве 16,5 г вытесняют раствором едкого натра, извлекают эфиром, сущат, выпаривают и остаток от выпаривания дебензилируют при 20° в уксусной кислоте в присутствии 3,2% палладия на угле под небольшим избыточным давлением водорода. Уксусную кислоту выпаривают, остаток растворяют в воде, подщелачивают едким натром и экстрагируют эфиром. После сушки эфир выпаривают и остаточное л елтое масло (11,5 г) растворяют в 200 мл этилацетата. При добавке 18 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в эфире выпадает 9,5 г хлоргидрата фенил-н-бутокси-(пиперидил-2)-метана; форма В, т. пл. 189°.

Пример 6. Смесь 9,5 г фенил-(пиперидил-2)-карбинола в форме В и 2,3 амида натрия в 200 мл абсолютного бензола в течение часа нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником. Приливают по каплям раствор 12,6 г этил-п-толуолсульфоната в 30 мл абсолютного бензола и продолжают кипячение в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь промывают 100 мл воды и трижды экстрагируют двунормальной соляной кислотой общим количеством 100 мл. Объединенные кислотные вытяжки промывают эфиром, подщелачивают 30 мл раствора едкого натра (,33) и выделенные основания извлекают хлороформом. После промывки хлороформного слоя его сущат над углекислым калием и вь риванием получают полукристаллический остаток, который растирают с 100 мл петролейного эфира. Нерастворимые кристаллы представляют собой исходный фенил-(пилеридил-2)-карбинол в количестве 4,5 г, т. пл. 172°. Масло, полученное путем выпаривания фильтрата (4,5 г), растворяют в 30 мл метилэтилкетона и извлекают продукт 6 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в эфире. Всего получают 2 г хлоргидрата фенил-этокси-(пиперидил-2)-метана в форме В- Этот продукт идентичен с описанным в примере 2.

Пример 7. Смесь фенил-(1-формилпиперидил-2)-карбинола в

форме В с т- пл. 133° и 2,15 г амида натрия в 300 мл абсолютного бенола кипятят в течение 3 часов в колбе с обратным холодильником. По

таждении добавляют раствор 9,3 г йодистого этила в 40 мл абсолют- 3 -№ 124444

№ 124444

ного бензола; Затем вновь кипятят в течение 4 часов. После охлаждения, реакционную смесь последовательно промывают дистиллированной водой, полунормальной соляной кислотой, раствором двууглекислого натрия и вновь водой. Сушат над прокаленным сернокислым натрием, выпаривают и получают таким образом 6,7 г фенил-этокси-(1-формилпиперидил-2Х-ме1ана в форме В.

Это производное, в виде раствора 1,35 г в 50 мл 6%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном спирте, кипятят 24 часа с обратнььм холодильником, затем выпаривают спирт. Остаток от выпаривания растворяют в воде, промывают бензолом и подщелачивают раствором едкого натрия (уд. вес 1,33). Основание экстрагируют эфиром, сушат и выпаривают. Полученный остаток (1,2 г) растирают с петролейным эфиром. Нерастворимая фракция плавится при 150°. Остаток от выпаривания петролейного эфира (0,8 г) растворяют и после добавки раствора хлористого водорода в эфире получают 0,9 г хлоргидрата фенил-этокси(пиперидил-2)-метана в форме В. Это соединение идентично с описанными в примерах 3 и 6.

Пример 8. Смесь фенил-(1-формилпиперидил-2)-карбинола, форма В, т. пл. 133° и 5,9 г амида Натрия в 500 мл абсолютного бензола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником. Затем добавляют раствор 19,5 г бромистого аллила в 50 мл бензола и продолжают кипятить еще в течение 3 часов. Выпадает белый осадок- После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционнуюсмесь последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, 2%-ным раствором двууглекислого натрия и вновь водой, сушат над прокаленным сернокислым натрием и выпаривают. Всего получают 29 г фенил-аллилокси-(1-формил-пиперидил-2)-метана в виде оранжевого масла, которое деформилируют путем кипячения в течение суток с 700 лм раствора хлористого водорода в абсолютном метаноле крепостью около 7%. Метанол выпаривают, остаток растворяют в воде, промывают эфиром и подщелачивают водную фазу. Выделивщиеся основания экстрагируют 400 мл эфира (4 раза по 100 мл, сущат над углекислым калием и выпаривают. Получают маслянистый фенил-аллилокси-(пиперидил-2)-метан в количестве 16,3 г. Для получения хлоргидрата это масло растворяют в 200 мл этилацетата и приливают к нему 20 мл раствора хлористого водорода в абсолютном эфире концентрацией 15%. Выпадает 17,3 г хлоргидрата фенил-аллилокси-(пиперидил-2)метана; форма В, т. пл. 180-181°.

Пример 9. Смесь 14,5 г левовращающей формы фенил-(1-бензоилпиперидил-2)-карбинола и 2,03 г амида натрия в 500 мл абсолютного толуола кипятят в течение 1,5 часа в колбе с обратным холодильником. Затем приливают раствор 10,4 г йодистого этила в 30 мл абсолютного толуола и продолжают нагревание в течение 2 часов.

Смесь оставляют на ночь и затем промывают толуольный раствор последовательно 200 мл воды, 250 мл двунормальной соляной кислоты ц вновь водой. Промытый раствор высушивают над углекислым калием и отгоняют толуол в вакууме при температуре не выше 50°. Остаток весом 12 г растворяют в 20 мл бензола и приливают 180 мл петролейного эфира. Выпадает 8,7 г фенил-этокси-(1-бензоилпиперидил-2)-метана в левовращающей форме В, т. пл. 120-122°, удельное вращение {о.о 99,4° (1% в хлороформе). После повторной перекристаллизации из 50 мл циклогексана получают 7,53 г продукта с температурой плавления 122° и с удельным вращением Ldb 106° (1% в хлороформе). Из маточного раствора можно выделить еще 1,08 г продукта с теми же KOI стантами. Фенил-этокси-(1-бензоилпиперидил-2)-метан в левовраща.

щей форме В общим весом 8,6 г дебензоилируют путем 3-часового кипячения в присутствии литий-алюмогидрида (0,67 г) в 260 мл тетрагндрофурана, свежеперегнанного над металлическим натрием. Охлаждают до 0° и последовательно приливают при перемешивании 0,67 мл дистиллированной воды, 0,67 мл четырехнормального раствора едкого натрия и 2,01 /иуг воды. Продолжают перемешивание в течение 20 минут при 0°. Неорганический осадок отфильтровывают и растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, кипятят в течение 15 минут. Вновь фильтруют, объединенные тетрагидрофурановые растворы выпаривают при температуре не выше 40° и остаточном давлении 20 мм. Полученный маслянистый остаток в количестве 9 г растворяют в эфире и экстрагируют свободные основания двунормальной соляной кислотой. Водную с|)азу подщелачивают и свободные основания вновь экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сущат над углекислым калием и выпаривают. Остаточное масло (4.7 г) растворяют в этилацетате с содержанием 10% этилового спирта (60 мл} и переводят в хлоргидрат действием 4,8 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном эфире.

Всего получают 2,55 г хлоргидрата фенил-этокси-(пиперидил-2)-метана в левовращающей форме В, т. пл. 260-265°, удельное вращение а) (1% в хлороформе).

Исходный 1-бензоилпиперидил-2-фенилкарбинол в левовращающей форме В готовят действием равного веса хлористого бензоила на фенил(пиперидил-2)-метанол той же конфигурации в смеси полунормального едкого калия и эфира. Это соединение плавится при 170° и имеет удельное вращение W о 109°, (1% в хлороформе),

Пример 10. Хлоргидрат фенил-этокси-(пиперидил-2)-метана в правовращающей форме В с т. пл. 260-265° (по Макенну) и удельным вращением а (1% в хлороформе) может быть приготовлен так же, как и его оптический антипод, дебензоилированием фенил-этокси-(1бензоилпиперидил-2)-метана в правовращающей форме В с т. пл. 122 и удельным вращением (1% в хлороформе). В свою очередь, бензоильное производное получают из фенил-(1-бензоилпиперидил-2)метана с той же конфигурацией, т. пл. 170°, а о 108° (1% в хлоро1рорме).

Пример 11. Раствор За хлоргидрата пара-метоксифенил-(пиперидил-2)-хлорметана в форме В с т. пл. 206-208° в 150 Л1Л спирта кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником; спирт выпаривают, остаток растираютсэфиром и получают 3 г хлоргидрата параметоксифенил-этокси-(пиперидил-2)-метана в форме В, который после перекристаллизации из метилэтилкетона или ацетона плавится при 237°.

В этом и последующих примерах необходимые хлоропроизводные получают взаимодействием соответствующих спиртов с хлористым тионилом.

Пример 12. Раствор 8,8 г хлоргидрата 3,4-метилендиоксифенил(пиперидил 2)-хлорметана в форме В с т. пл. 160,5-161,5° в 50 лл этанола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником. Выпадает твердое белое вещество. Фильтрация дает 7 г хлоргидрата 3,4метилендиоксифенил-этокси-(пиперидил-2)-метана, форма В, т. пл. 260° (после перекристаллизации из изопропилового спирта).

Пример 13. Методика та же, что и в примере 12, причем исходят из 2 г хлоргидрата 3,4-1метилендиоксифенил-(пиперидил-2)-хлорметана, форма 1, т. пл. 160,5-161,5° после перекристаллизации из изопропилового спирта. Этим путем получают 1,8 г хлоргидрата 3,4-метилендиоксифенил-изопропокси-(пиперидьл-2)-метана, форма В, т. пл. 303-305° после перекристаллизации из этилового спирта.

- 5 -№ 12444}

№ 124444- 6 -

Пример 14. Раствор 6,5 г хлоргидрата пара-этокси-фенил-(пиперидил-2)-хлорметана, форма В, т, пл. 168-169°, в 50 жл метанола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником. После концентрирования и добавки эфира получают 6 г хлоргидрата пара-этоксифенил-этокси-(нинеридил-2)-метана; форма В, т. пл. 232° после перекристаллизации из смеси изопропилового спирта с изонропиловым эфиром.

Предмет изобретения

Способ приготовления простых эфиров арил-2-пиперидил-карбинала, отличающийся тем, что в целях синтеза средства против усталости и депрессии, рацемат или оптически деятельный изомер трео-формы арил-2-пиперидилкарбииола или его хлорпроизводные подвергают этерификации известными приемами - действиям соединений, содержащих низщий алкильный или алкенильный радикал.