Способ получения октагидро- @ -пирроло-/2,3- @ /-изохинолинов в виде их рацемической смеси,цис- и транс-изомеров,в свободном виде или в виде соли Советский патент 1983 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61P25/18 

Приоритет по признакам: 13.10.78 при RI-водород, (С -С -алкил, пропенил, бензил,

R3 -водород ,(С -С алкил циклоп ропил;

R4- ()-алкил, окси- С - С)- I -алкил, фенил, Ь-хлорфенил. У)-(( -алкилфенокси, и -хлорфенокси-ССз.С оксилал1 ил, 1 -фторбензоил-(С/|-Ц)-ал кил, (Сд-С / -алкоксикарбонилалкил, феиил-И-метоксифенил-1Г -хлорфенил, дифенил- (.)алкил, пропенйл- (С4.-%)-циклоалкилалкил; X - о;

10.09.79 при RJ- ацетил; фенил;

фторфенилкарбоксамидэтил, ( Сз) -алканоилалкил, трицикло-3,,1(3, 7)-декан-1-ил-2-оксоэтил-(С4)-алкенилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил,N-метилпирролидинилзтил, диметиламиноэтил, (олинил) этил, диоксипропил и-(2,2-диметил-1,3 дисксалон- - ил) -метил, X 5

Способ получения октагидро-1Н-пирроло 2,3 3изохинолинов общей формулы С& rs н RI где R - водород; . RI водород; (С -С }-апкип, пропенил, ацетил.или бензил; ЁЗ водород, ( )-алкил, циклопропил или фенил; 4 (C.f-C4)-aлкил, окси () -алкил, фенил, и-хлорфенил, п-( Сд ) -алкилфенокси- или Ki -хлорфенокси- ()-оксиалкил,И -фторбензоил-()-алкил, ( )-алкоксикарбонилалкил, фенил- -И-метоксифенил-и-хлорфенил- или дифенил- ( 0 7-алкил, пропенил, Сд- С -циклоалкилалкил , |М-фторфенилкарбоксамидэтил, Сэ -алканоилалкил, трицикло-3,3 .1f1 ,7 декан-1-ил-

Изобретение относится к способу получения новых биологически активны соединений - октагидро-1Н-пирроло| 2, 3-qJизoxинoлинoв, которые могут найт применение в медицине. Известен способ алкилирования вто ричных аминов галоидпроизводными алкилов flj . Цель изобретения - способ получения новых соединений - октагидро-1Н-пирроло 2,3 3изохинолинов, обладаю щих фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения октагидрог1Н-пирроло| 2,3 изохинолинов общей формулыгде R - водород; R - водород, ( )-алкил, ; пропенйл, ацетил, или бензил; R, - водород, ()-алкйл, циклопропил или фенил, f.j( , окси-((-алкил, фенил, К1-хлорфения, Vi-(Cj -алкилфенокси- или Я-хлорфенокси-()оксиалкил, и-фторбензоил- (Ц - С з) -алКил, () -алкоксикарбонилалкил, фенил-п-метоксифенил-п-хло фенил- или дифенил (,)аакил, прюпенил,(С4-С)-цилоалкилалкил,И -фторфенилкарбоксам1 этил, (С)-алканоилалкил, (трицикло)-3,3,1.1(3,7) -декан-1-ил(2-оксоэтил)-(С )-алкенилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, N-метилпирролидйнэтил, диметиламиноэтил, ((-морфолинил )этил, диоксиропил или(2,2-диметил-1,3- диоксолан-|-ил)метил; X - кислород или сера, в виде их рацемической смеси, циси транс- изомеров, в свободн9м виде или в виде соли, заключающимися в том, что соединение общей формулы « где R ,R , Rj и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы R4- Y где Y - хлор или бром, Ел- имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в виде рацемической смеси, цис- и трансизомеров , в свободном виде или в виде соли. П р и м е р 1 . Получение ЗЭтил-2-метил-6-(2-г1ропенил)-,,5,6,7, 8,8а,9 октагидро- а,8а-транс-1Н-пиороло 2,3 93изохинолин- -она.

3101

Смесь из 0,470 г (2,03 моль) 3 -этил-2-метил-4,a,5i6,7i8,8a,9 OKTaгидро-1Н-пирролои2,3 - изохинолин- -она, 0,5 г («,13 ммоль) зллилбромида и 0,85 г (6,16 ммоль) карбоната калия в 35 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток (0,53 г)хроматографируют на колонке с окисью алюминия HI степени активности с получением 0,0 г продукта, который обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и получают гидрохлорид. Последний перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением гидрохлорида названного соединения в виде белого вещества с т.пл. 214-217С,

Элементный анализ:

Вычислено,I: С 6j,2t; Н 8,25, N 8,81; С1 11,15.

H24N20-HC1-0,5 HzO

Найдено,: С б ,50, Н 8,8; N 8,96, С1 11,37.

Примеры 1a-22. Согласно способу, описанному в примере 1, из указанных 4, ta, 5,6,7,8, 8а, 9 октагидро- 1Н-пирроло 2,3- изохинолин-4-она и галогенида получают соединения, приведенные в табл. 1. Данные спектрального анализа, полученные от каждого соединения, соответствуют их структуре. Точки плавления соответствуют свободному основанию или «указанному гидрохлориду. Выделенные соединения представляют собой 4а, 8а-:транс-изомеры.

П р и м е р 2 . Получение 3 этил-2-метил-6-(2-окси-2-фенилэтил)-, а, 5,6,7,8, За ,,Э октагидро- а, 8а-транс-1 Н-пирроло| 2,3-0(изохинолин-f-OHa.

0,83 .г (3,58 ммоль) смеси ЗЭтил2-метил-,ia,5 ,6,7,8,8а ,9-октагидро-1Н-пирроло 2,(изохинолин-4-она и 0,51 г С,22 ммоль)окиси стирола в 25 мл метанола нагревают до температуры дефлегмации в течение 2,5ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке из Al-ominia Ш с получением 0,69 г сырого продукта. Перекристаллизацией из этилацетатаэтанола получают 0,195 г названного продукта в виде белого твердого вещества с т.пл. 218,5-220С.

Элементный анализ:

Вычислено,: С 7,97; Н 8,01; N 7,95

Найдено,/: С 7,87v Н 7,92; М 7,35

Примеры 2а-е. Согласно

способу, описаняому с примере 2, из указанных 3-этил-2-метил-4 , ,5 , 6,7,8 ,8а ,9 октагидро-1 Н-пирроло 2, 3- Зизохинолин-4-она и эпоксида получают соединения, приведенные в

табл. 2. Данные спектрального анализа, полученные от каждого соединения, соответствуют их структуре. Точки плавления соответствуют свобод--ному основанию или указанному гидро5 хлориду. Выделенные соединения представляют собой la ,8а-транс-изомеры. П р и м е Р 3 . Разделение рацемического 3-этил-2,6-диметил-Ц .la, 5.6,7,8,8а,9-октагидро- а,8а-транс0 -1Н-пирролоС2 , изохинОлин- -она.

1,20 г рацемического свободного основания, полученного по примеру k, растворяют в метаноле и добавляют 0, г раствора d-(-f)-винной

5 кислоты в метаноле. Затем раствор концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола. Потом кристаллический d-( + )-TapTDaT обрабаты-i вают гидроокисью аммония с освобождением свободного основания, которое за тем обрабатывают безводным эфирным хлористым водородом с получением гидрохлорида. После двухкратной перекристаллизации из этанола и высушивания при 80°С и под давлением 0,005мм получают 0,15 г (-)-энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 2kQ-2kS°C.

Вращение: 120,78(с 0,8U, вода).

Элементный анализ: Вычислено,.: С 62,70; Н 8, -: 9,7S.

.„С),Р.С1-0,25 Н,0 Найдено7 ;: С 62, Н 8,33 П 9,67.

Маточные растворы после кристаллизации 11-( + )-тартрата обрабатывают гидроокисью аммония с освобождением свободного основания, которое затем обрабатывают 0, г раствора -(-)-винной кислоты в метаноле. Раствор затем концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола, превращают в свободное основание и гидрохло РИД описанным образом с получением О, Юг . (-f -энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 7kQ2f k°L. Вращение: 12t,38°(c 0, вода). Элементный анализ: Вычислено : С 62,70{ Н 8, N 9,75. C,,O.HCl-0,25 HfcO Найдено,%: С 63,02; Н 8,20, J 9,88. Пример . Получение N-(2,3 -этил- , «а, 5,6,7,8, 8а, 9-октагидро2-метил- -оксо- а ,8а-транс- 1Н-пирроло 2,3)изохинолин-6-ил(этил)- -фторбензамида. Названный продукт пблучают двухчасовым нагреванием З-этил-2-метил-,«а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1 Н- пир роло 2,3 9 изохинолин-4-она и 1-( -фторбензоил -азиридина в смеси бен зола и метанола. Сырой продукт крис таплизуют из этанола с получением белого твердого вещества с т.пл. 252 253С, Исходный азиридин получают и азиридина и хлористого и-фторбензои и бикарбоната натрия в воде. Приме р 5 . Ингредиенты для изготовления капсул приведены в табл. 3. Прием изготовления. Действующее начало, лактозу и крахмал смесить в подходящем смесителе, измельчить в подходящей мельнице, смешать с тальком и стеаратом магния и подать в машину, изготовляющую капсулы. П р и м е р 6 . Ингредиенты для изготовления таблеток (прямое прессование) приведены в тал. 4. Прием изготовления. Действующее чало, лактозу, авицель и модифициро ванный крахмал смешать 10-15 мин вподходящем смесителе, добавить пред рительно смешанный стеарат магния и смешивать еще k мин и спрессовать в прессе.. П р и м е р 7 . Ингредиенты для изготовления таблеток (влажное гран лирование) приведены в табл. 5. Прием изготовления. Действующее начало, лактозу, модифицированный крахмал и предварительно желатиниро ванный крахмал смешать в подходящем смесителе, гранулировать с водой, высушить и измельчить, смешать со стеаратом магния и спрессовать в подходящем прессе. Проведены биологические испытания полученных октагидро-1Н-пирроло f2, 3-0,1изохинолинов. Например, дрессированных крыс помещают в эксперимент1альную камеру. 7«6 снабженную ответным рычагом, стальным решетчатым дном для нанесения ударов электрическим током и громкоговорителем для передачи слуховых раздражителей. Каждое испытание состоит из 15 секундного предупреждающе го сигнала (услрвный раздражитель), после которого следует сигнал такой же длительности, который сопровождается электрическим ударом (безусловный раздражитель: 1,0 мА 350 V.A.C). Крысы могут прекратить испытание в любой момент нажатием на ответный .рычаг. Поступление ответа во время первоначального 15 секундного предупредительного сигнала заканчивает испытание до нанесения электрического удара и рассматривается как реакция избежания, в то время как ответ, поступающий во время нанесения удара рассматривается как реакция бегства. Испытания повторяются через каждые 2 мин в течение 1-часового испытательного сеанса (30 испытаний на сеанс). Дрессированные крысы надежно сохраняют свое исходное поведение, направленное на избежание электрических ударов (0-3 промахов на сене). Соединения вводят крысам за определенное время до проведения испытаний, а именименно минимум З- крысам на каждую дозу целой сериии доз. Во время проверочных сеансов крысам вводят только индифферентную основу препарата. Проверочный и испытательный сеансы чередуются в течение каждой недели, при-, чем каждое животное служит контролем для самого себя. Сеанс разделяют на три последовательных 20-минутных отрезка (по 10 испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученных от всех животных при заданной дозе. Для каждого отрезка определяют число испытаний, в которых крысы не показывали реакции избежания (блокировка реакции избежания - БРИ или реакции бегства (блокировка реакции бегства - БРБ) с указанием максимального числа каждой реакции на дозу. Это число Выражается в процентах от общего числа испытаний в одном отрезке. Доза, необходимая для 50%-ой блокировки реакции избежания (БРИ 507, определяется с помощью линии регрессии дозы по действию, составленной по методу наименьших квадратов. Самую низкую дозу, которой получают блокировку реакции бегства

710

1БРБ 20, считывают с диаграммы доза - действие. С помощью полученных значений составляют диаграмму, определяя процентное действие против логарифмического значения дозы.

Предлагаемые антипсихотические вещества можно отличить от других видов лекарственных средств, действующих на поведение крыс в описанных испытаниях, по более широкому расстоянию между дозами, блокирующими реакцию избежания, и дозами, блокирующими реакцию бегства. Имеется существенная и весьма значительная взаимосвязь между клинической действенностью антипсихотических лекарств с известными терапевтическими назначением и свойствами и их действенностью .в этих испытаниях. Следователь но. Предлагаемые соединения формулы (1) можно применить для терапевтических целей дозами в пределах, соответствующих их действенности в указанных испытаниях

Если в качестве испытуемого вещества применяют гидрохлорид З-этил-2,6-диметил-, ,5.6,7,8,8а ,9-октагидро;- а,8а-транс-1Н-пирроло 2 ,3-% изохинолин- -она, который показывает ОЛг например, у мышей при дозе в 350 мг/ /кг перорально нейролептическая активность наблюдается 0,7 мк/кг перорально и 0,095 мг/кг подкожно. У ( - )-энантиом а названного соединения нейролептическая активность наблюдается при БРИ,. в Q,B мг/кг перорально.

Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется гидрохлорид 2,3 .б-триметил-,ta, 5,6,7,8, 8а,9Октагидро- а,8а-транс-1Н-пирро 2,3 Зизохинолин- -она, нейролептическая активность наблюдается при БРИд-дв О,8 мг/кг перорально.

f ,

Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется Н-(2) , 3-этил-, а, 5.6,7,8, 8а, 9-окта гидро-2-метил-4-оксо- а, 8а-транс-1 Н-пирроло 2,3- Зизохинолин-6-ил(этил)-+-фтор бензамид, нейролептическая активность наблюдается при в 3,5 мг/кг перорально.

Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется 3-этил-2-метил-6-()4-фторфенил-(4-оксобyтил)-4,6a,5,,B,8a,9-oктaгидpo- а,8а-транс-1Н-пирроло 2,3-9 изохинолин-«-он, нейролептическая активltT 8

ность наблюдается при в 0,19 мг/кг пероральнс.

Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется 3 этил2,6-диметил-4 ,4а,5.6,7,8,8а,9-октаг,идро-4а,8а-транс- 1Н-пирроло 2 . изохинолин-Ц-тион, нейролептическая активность наблюдается при ВРИ в 0,9 мг/кг перорально.

Соединения формулы (I) и их фар/ акологически совместимые соли обладают антипсихотическим действием,которое по своему качеству соответствует действиюгалоперидола, трифторпера5 зина и молиндона, известных своими терапевтическими назначениями и свойствами. Таким образом, соединения формулы (I в сочетании с антипсихотическими лекарствами известной действенности и надежности проявляют специфический тип активности.

Соединения формулы () и их фарма кологически совместимые соли можно применять в виде обычных фармацевтических препаратов. Подходящие оральные единичные дозы колеблются в пределах 0,05-50 мг и подходящие суточные оральные дозы для теплокровных ,животных-0,001- 10 мг/кг в сутки. Для каp ждого теплокровного животного, однако, специфические дозы и частота их приема могуть быть разными и определяются в зависимости от индивидуальной потребности и по профессиональному опыту лица, применяющего формулы (1) или его фармакологически совместимую соль или следящего за их применением. Кроме того, частота приема любой формы дозировки будет варьировать в зависимости от количества активного вещества, содержащегося в лекарстве, и от требований фармакологической ситуации.

Для предлагаемого применения соединения формулы (1)И их фармакологически совместимые соли перерабатывают в препараты, пригодные для орального или парентерального введения, причем применяют обычные инертные вспомогательные лекарственные вещества, например в таблетки, суспензии, растворы и т.п. Кроме того, соединения формулы (.1У могут быть переработаны и введены в виде подходящих твердых или мягких капсул. Инертные

вспомогательные лекарственные вещества, применяемые для переработки соединений формулы I 1 и их фармакологически совместимых солей s

препараты, пригодные для орального и парентерального введения, известны, К таким вспомогательным лекарственным веществам неорганического или органического происхождения относятся, например, вода, желатина, лактоза, крахмал, магния, тальк,.

растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли и т.д.

Кроме того, в состав препаратов можно включить еще и консерванты, билизаторы, смачиватели, эмульгаторы. соли, изменяющие осмотическое давление, буферы и т.п.

Ь I I CD 1U

( О JO I

I

0)0)Q.Xc;

Q.S1CX .

I-Iоstti: u

mПЗ2сX r

з:mоIc;Ira

rr

о

CM

r

f

r Mоэ- oo

tr ooею

о«.

г r Г--(Ti

о

о

I

I - I о

( ш 1/ cTiо с;

О I

сг |О « о. о

п -3I I О Шct OL г I

с; vD соX О.

X

S

S I -1 S

I- с; -3- со(С с

I

Ш S I -1-1

о

я: ь с; з: I

ю

I П S -о - с X X

Csl I (Ч 1 I

О)

о

03

н

К

§

Ф

S

I

т

к

9)

та

и

та

см о

Сч|

-d-г г г

-я-о

C-J -аг г |

н

оXио

оСП

.Г

см

г г гоXви

I 1-3- То

я- -а- I та -а-I

-ОО I IS

- I q - О о о X

(

qscoaiqoi

SI- «СГШОПО

3I r s о. a

s I

.

ю I- Ib

Q-r-T D

Ьчо та Ofa

Q. w - С I r н

соошжта I ros sHs: -ooox -c; |-в-ота1 I-tNio о I I -Э- cr X I I-1 I

I

I

I к

X (U

X

S

с

З

CO

рг 0) Ж П

X

Ш о

а - X

to

) см I(0

К

)

a

S

V с (0

ffl о

0) X

z a

0) X

U

,

h- Iго

I

I

го

оIо

н

XSX

I

ac;(D

(Q О)

ц

; c;a

(О

2(Dо CO

I- о

I- т

oaI-n s

та

о

J(Ti

CM

со

irtо

1Л

г сос

о

оXв

0)

ctd х

гл

Ш

илСПГlглга

соГ ОООО

I

о в

т Z о

Ш X

СР

О)

о

та

Н

К

S

г

та

Z

та

,

I- ш н о;

q

з:

ь

3

-т

та

1Л

I ро

vO

- - Г.

ф

ОС

W о

cJ

к о о

«о

ж о

с

tc о

trT. о

rf

к и I с; « I II q S г (О таI О SI 1- |-оО -OOl I- л vD s: I х: с; «ч -3О) I с; - о та - I х I Z с; з: 1л I- - I хг-1 X I S X СП I о I CS S -OXOI с; о-в--я- та о.тао. гг I I -со С о. о. X тагосч-а- SI- s.cvjs I oo Q. I

tfl

о

ГГ|

К о 1 - XS I S та та оI- чО U-4-CXD аV I 4X с; о -3- со 5I S t- I i-cMi-n r 0) I c; а-с11смхчоu тахро |- U. QL I I n U CUJ X . Iта I о IX о X оI о а та с;о I .ОPJ- о.S I U i Dir-1 X S cp S та та i-ooci c; - I 00 о отах -x 1-3--CM s ri I I -- X

17

(U

a 01

§ m H

9

X

o I

(0

- о

о

(

I

oo

4I (N4

-aо oo

ол «a: fe

vO

ол/

eg

СЭ

XЙ

N

Ж

s«

w и

tn

W.

eO

CO

W О

cc

I и

158 I I

X 0) tn

. . о I

et S « ei a о «0 -as ь a s I I I та (D

1Л PS| CD U .

ro w s ios

rri -T oo I- CO с I c,

. q I- « s I ГО о

-I fljbl « l r-tMS - Q. rt Ь vO (74 I I i.j X

18

I

r

0)

с

0)

fO

ь

I

к ш

n

c;

ra r

oo

VO

CM tM

«n

tv4О

« 3-3-

C-

Й

-Я-1ЛCM

«LT

r en-

Яч

«

«

о

w о

c«

tc о e « о

w о

CM о VO I

I I X 000 I a « i: c; с 1Л о Ш c; n I

S I I -JT I

о .s NO «J СТЧ I и . , QI-I I

n I -т « о I Q. ejQi I c; CO Q. o s I s r s-sroo etacroq

. I- I -SKI о

acucioouixcMi

lOlS (OTO-LJS

0. I с r t- oo I I X

0)

о

та

0) ЗЁ

(D

1(D

I

Ь 0)

з:

г та

m

о

1Л 01

СП

оооо

egсо

оо-«

V40оооо

оXs

сэ

смсо

чооосо

tjл:и

И

4)

I

о

X

та

к

i

та

Z

та о

та

н т

1Л

CS

СГ1

о

-оро

гастч

«ч«S

г состч

оXis

о

оо(

Г ооСГ1

ОХИ

н о

К и о о о

ее о

о

(О

« о

«

о

гп

сч

да о с: CL I S I о е- и о оо I I II oiii «тащз:oi таог ог-з-пчо з: .JS о. I - 5i Iо 3k I о ЗК-З-ЧОЩСМ «t r-III3 -U I qoos .i Q.roouc; s -НТО с1с;2: ii:o г нтао)тах5с мз: х - СП-а- I I со I- Ь I UJ X I itf

гГ

о

ffi

о

с

W

о I О о. I q: та S I S I а н з t-. {II х та о - а I с; , о тага1Л -ot-«I таоо(1) L- I (О - I оо I CNJ - -я: r э- см«- S с : о с; I ods оахгО ы:гО1 I о п чо та S I с

I.

a с

I-

mat

m8

(0

t- и

го

и Iо

X S

о. сФ

)f 5а

D а Dо п

m

«о (О S

rf

г о ем

-а-О г

со -гГ

«ч« «

. I--«о Г

г

оW и

м

г -3-о

«со о

rZ,voГ.

иWи

0)

о

та

к

дга

га D

т

ь п

оо о см

-3асм

04

г г 1

го

см смсм

.-гг,

см

Г- Г 1

ОХИ

«о

w

ч

Си гfO

w о

W

I I I га I и IX

с; ал:-з- «oxoiо

SI оо ш.а.

l-vO t- I -З-ОО CtCtO «-3-,

«i-e-cMi Sbasii

X q I I CO t I a 1-1 r

I s-3- ц -«огахдсх

cMb e;sr i-ooci с;

nrSH-ii: -|гл. о

jiT-xovDorax Z

(),

Q-lT-eOlAcni I I-X

trT о

(г,

W

о

к

I I I

ro

:s

I

c; - q r TO 0}

X s r c; s - ь 00 I

о X

H SCvOii «З:

to о

IPIXO -ОФ- о

-- о S I

z vo U) a un I I q .

I I & с - «г I J о lio

cMqaora-6i

Q. I X X о и -з ra a. Ш

(а55о.2: -q гоОЭ-О-з- -st-ccMO

Q- I II ( CO ( I I 1 1 I

23

X 0)

I

0)

re

H

Csl

(U

ЭЕ

re I

re

1« т

ef

CVJ

о

CM

-aVO OOCV4

« Л-LA

ил

f COr

. Xи

r.

-CMvO

r COr

о3ca

H

pq

Zi

I

X

Ш

о

г

I р

fir -ч

u о

ш

ffl

X

r (D

-4re

v- K CM

ь I

и

t (С

X

§

D

a

Z

re о

re

((Г)

r I

LT

m

CNl

ил

unCM

о.

Or

-3-г

irt««

1 соr

3-S

оIjs

г«лил-aоил

смчО

in.

oчо

F ОЭГ

1fe

- ЗСИ

н о

о

C

йо

ft}In

S -U

to

к

г4

ffi О

к W О

tc

Ol-1 1 I ло о

- о

I Ш с; OO Q. re Т I CMOS часл.аI I с s ь - I c; о L. I см I s - OL D re reL X I- I с - H 00 о с; nvOSLHii: -qo I I о О re о I v q i: re I .:r a s s о -3- (Ti I ax зьс; - «oiso z re(us-a-re- en

- 0. Z т I 00 I I S

sf

О

cri

К

о

к

tc

I

I 1-1 I

IIо

т

I

(1 I с;II

S S re

& « S- I I о. -ачОо t- -

I I Г«Л-Т

S I 1-г ге ге S г-I I

о - - о

I

и I

bOOCjJel

ге о. X см X

ц.о

I

I с; Z чо ii - I т S I со CI rei-k г

з:ь г«лз:1 Oreoiroc; с; q -хаос;

Н0) -CcMLTvi - «о

L. Н ц о

ПI X X оо

I о I - CTi, I I см I

X I- - ге ) ох

II

чО а с; (13 о s (U 0) 1 н ге о. X .сх-з-гео.1ох .ez -icooax а- с; н -со ct ге с; о

IT I I I vO о - X о resn-a- «sQ-ocoo

re с «

re CM з: CM -.|

) ил ол-а- i

Oull lOOL.I-Q.SI(О

к --Х X 0)

eS

I I

I

:J

2

(О

о

-а- I

г m м

1Л еч г чо

«ч«t

со vO

ХИ

госоvo

J-сосо

«S«ч«

vDсоVD

г

оз:и

г

W и

u

«

г

€

ос

w

о:

II I

in I I « Xa.

O«M-roojfl S

to I I CM - i: о nJ с

CTVO --roo) OOO I

. «X

-9- 0) ctvO О I О Ш c; r- I

00 S

c; «i-qii -CM о sooi з:хго -

и -Xh-U C qcD

(US- ssa

a - I H hI TO

I- - - m I

rt чо H

I Л) K-X

Xщ

со

IX

u

X

та ь со

tM

-;Г

CSолО

оог

оXZ

чО

.-

г-Г

-Э-.«

г стчол

оэсн:

f4

fp

йJ

к

-g-g

5

гл

к о

«

о

f к о

I I - а О

IvO (С S (О

см I ь I с S I

I М I 1Л Ш г-1 о q -I - о оо I СУ I S I I (D I о ЭС I -т l-vO О-а-СТЧШ- го I П I о. «- I I

I с; с-а- (D I о см S rosc;ioooii-С

«aojoo 3a)t-c;oOcrcLq г

о S

а (D Z IU

S - S о. X

с г L - о. I I

. I

о

tM

1Л

СЧVOГ Л

г- h-г-

оз:и

in

Csl

го LT

г г . X и

н о

I

0)

с

a О

ш

о

Ю

«о

-a- t 1L. (U

R

§

S

sr to

П)

(D

Ц.

о S о.

Q

Ь

I|

m

о

CVl

00

«M

о

CTi 1Л

т--a-о Ln CM

оч

00 en

r оооо

з: Й

г

см о -я)

CM

стл г- оо со

CTi

о

Й

iH

т

о

m

tc о

Н

К

о

|хГ и

sS- ё

О II

g I

u

US

ю U

о

ЙС

о

ж

ж

29 Р

гл в

i g

(О го I0)

9Е

30

I

0)

с

I в)

ш

оо (О

0)

то

О) о

-я- I

оо

СП

1/Чо1Л

1ЛШ

оо

чооооо

1Г

о0

-а00

voоо

И

оо

v

со (Ч

оо

.г-со

f«ч

оооочо

CJз:S

оо

Г -3-vD

смсо

««.

оооочй

охк

и и

I

ff

tl

i

/VfO(О

u «у

c

к

HJ

к о

то

к о

II

t I оо

9 с; оо о. I I

& I г Ct и I S ScOHf SIOX ct I ш и (D q о

I «- Z чо та о. о со 1-ьах1 - S ем ил i: I ur-i О

I ь I о та S ег 1

vO , q ш I оо с I -3« Ю S -3 ОЛ I со I

a.q (- « ш X «1

(О г nj- п -а--г-см х

«х I I г- оо I II с,

а §

л н

3 I

I

ш с I

гг ,--. (U

0)

ш Z . о

о

I та

о (О

см Iоо

ш X

к

§ .S

з; а го

Z

та §

та о та со

та t- о

м

о evi

Г о

СГ( СЛ

хи

-4vDШ-a 1Лг О

чООООЛ

и

оо I

VO

о

см

СПсм

1Л М -

(Т PsI

vD СП -

1Л .-осг -см

О J ft-J ОС&

н о

35

О)

о

v пз

a:

s j

Ш

vO

LA

ил

CTN tv

D

r

«Ti

12;

X

(Ti

CO-3-oo

OOСЭ

.

оз:s

36

Ш

OJ

b

I- ro

(D

I

c; s ь

b 0) (U

a:3nj

CO

(0

ГЛ CM CM

I

CM CM

+

en

«0 О

f a:

r«-i

W О

fri

Щ

и

s ex

c:

f«

к о

ffi о

I

I

о

о a

I

- OO

c; d о s r

о X о

s I I . i «0 c;

U vO П) Q. о «

C - Iз: I

H

о LTv ь: 1

Q-I

G. - о пз S (f I С И) I СО с т -3I -3- Г1 « I г (

см ««-пзз: -1 ш-э-т-см S

I I со I I ,- С, ,

§

4

а

ь

с;«

WS

ПX

о.о

f да о

1Л f

CSl rJ I

I

оо о tvi

-аffсм

гл К О

(р О

«I ее

к о

ЕЕ

II О

I Фа «

0) ЧО I- IS S X

I тс t- о

о S 1Г о 00I 0 I о. ц . I I. I

t I (п стл (О- I

о чо -J- --а-I I

p « . (tj

о CN 2t

ГМ -3 CO b IL-J t;

- I Q. (0 D о

qqooctaqi

I

о X

S -i - S

с Ч- Г- с

ГО a X

г-1 I

-I S

n I cje о

г

I I

I «D

I I

I I Г1 ш з: (С

(В

I rr vO -a, I

ш о о

-3- I -ir X J- --аз: I

«-Т - I

го v СП I t- CM см I (01 I см

m I

оо о и1-1 S

о I u-i

i;Vi о -3-00 о

а I о с; q

- a о

I « а

оо d

О

S§ q 00 cc I

S S

цоо d

ГО ОI

mqI

со

гС s « s

S S

а :;

I и

aоX

а аS

ь оо

Н Г L. а X о

0) Z

ь- аX

I-aX

щ о

пз

Ф

u - о

ш г о

I Г-

Sо

(Iaо

1г А,

f. X

i оо с

ссо

таs« 1Л О I I

ctvo о со I

М I

00сX

чО LO о

a

4)

lA

-3CV)

rf

-3Csl

Г-r-

rv f --3«1-

CO. о

vD

О XIS

оvo

CM-a-1

чОP -Оо:В

c

К

о

«

С

г

ж и

N fi

I I ,, I

-о I о

оо а - с I

I-с;

-Ч I I -л

Г Х и ГА I

S0)

. 1 I . - I

еео

vD ПЗ j csl S

Iо

0.1-1 с; о

чО

LA i: 1.

-о О I

I S

03 I

05 О

ГАI

аX

-э-

д- - . л

ао

ПЗ см -3 ли Ш

Sл

I со -э- US О- I

«D

fO

K (U

CO (D

0)

f

a.

3; I u

vD CM

CO

о

LA CM

CM

vO

го

-3-00

lA OO

vO

-a--cr r

сг

О

« л

.4f CM

ГЛ

-3T-«CSl

- О

vO OO

ri.

r COСП rо X

X2

г

tJXи

о

-т

-Э«TV

ОЛГ«Л

vD

r en

-3lA -OO

СП r- -a-3- ГО

CM «CM

СП

«о

vO OO

1

CTl ии

s

О X

m

К о

г

да о

г

ж о

ас

з:

I

ш

S

I ш со О I X с; со - с;

ао х - 03 О о

Sт

-оо а t- оо г о. I

-3- 1I

сх с; . d

О) I о. S

) - очOJ

II

I

о

с; S г

X

S о I

Z г о

Г -X I103

о I з: с о « ш

1 с; S «ас

: I пзI

га о « -3Н- о v

ЧчО ч I

l ц 00о tt) О. I « S :i:

X

г- Q S I

S -о.

0rf I

г

i: а.

с LA

о

с соее

Г LA 1 -

cicM та с i

S

d

-о -S

-та I

03 ,СМ I

I

ai- I

см D Н о (

-3- I

о. -L.

1 - -3 CTi I о . У I

с -т

t- О 2Г

О I « k X «I

J I О OJ

I с;

I

- t vDЬ

03-3-1 о. см S

fo о о

C-J -З та - f J S

O ГГ( i

( I I ОО I U- X и. I о Ь е;

со а I

- 1 LAо

I

I

0)

ID

П}

t0)

(D

ь

n

CD I

n

0)

ra

S X 0

CL

X

Csl

o r

1Л 1Л

r

r&

« CM

ir ил

r

0

fe

X

w о

. (D

. qo.

D

K

o

oo r

I

vO CTi

о-:f

CM

r

pa

(f

0r

Йо

X

r

CMr-

o

-30

. ff

«

0.-

-

1Й

X

r№

о

In

r

w и

л

f

w

C) .

I

f

о :

I

IS

о о X о. с, о

Ct о n

s a s X u Oil-1 о

0 S (, I

I- с r -3 I rf I

о X X I - CM S

r I 1I ц

I

о

та I I «та a- (T Q. s X . «SI- о та с er I oo I I -T c; X СЛ I X 00 - - i

ь r CM S

r OU- q

I X О О

s та с; X Ct a о s

I LTl t- Q. X

(О

0)

Z

0) О

es

1 к

i §

S S

I

ID

(О

Ь

о та о It)

I(U

J

ID

r

.LTl CM CM

r

OO.О

.OOГО

rri««

1 COvD

оXг

-aCTlf СТЛ

1 OOчО

оз:13

I

П)

ь о

о V -- с;

о

1Л I

I

1

V к

с; S в э

0) 10

« I

ю

ь

I О)

t; ts ш к j

n D

CTi

I

r r

CTt

r r-

-4- CM

.

1- о

CTl CO

з: fe

СЭО

1ЛOO

rioo

з:&

/

e

«

о

|T

w о

IS

w о

о

О

I c; s ID I « I I icM so-a-cr Dir -a-c; --I t- it «-3- з: I si-a-DO-a-fli-cMi

I- vD I I I I ХЭ о I «- S

0) «auoc; xc;pr,ct-&c;oo cti c;o I s I I I :: r Ю О z cMHS-- .«o.«qo «rot-ax

:r I SC S Q.VD I- I S о с 5Й ID С «

«u-x о OO I X

Q- I I

n

f

о

s:

о

rPl

к о

.-I I

r-1 X tf О

- - ID I c; r 1- (D

I

bt OO I CM I

I cr, s

- . - . - -- us I -4 Лi-vDi Hvoo - ariiS

U)IS) ID-- ОЦ

I с; О ю 1Л I -Т I с;

I Site -Cni OOI

C4I-OSID -oias rti t--a-iDQ.iDux 3- 1 Г4 u -oo ct a s о

I - S

ID {«Л

I- с и

I I OO Q. I

I- I IS

X

I

as

о

tI

Ш

V

с;

т

D X

-a- I

CM r (M

-

nCO

Ife

Ln

r 4оГО

-r -ЭCM-

r .(Пoo

E5

I

(0

- л

0)

0-

I

u

u

q

e

0)

cl

TO

та

hcn

CO

I

,.-LA rCD oo

чО .

vOr vD

о

t)

iJСЭ

CM-CMLTi

-оГ-чо со

fH

оз:Йо

l«

w

c %/ V«

1ЙU

1

О

О

CCi

К

о н

X

о

дГ о

к

I

-о

S соа I

Iк -q о

с; - , Г--S I

з: I го Ю -U та

t-vDi qvorocxono SS -bt-D. SI Z С О ь LA i: I u r-i-aI ) -Oros(

CMH-OSOJIOOCI I

s -3- ri

:Jicsict - -тот: «с;

; Шгл- -1- го-Э-- гмО 4) О- I г г I ОО I I {I I сч

rCi

№ и

tr о

tc о

ж

I Ю

I

ж -я- 00 I

Ц I о«ОТО

гох-ооо.шс; l-vOi (uq «чао Ш1 iqoac «i-i а I sisoovowms

CjaI

CMt-OPQ. -ЬООС

I

I S

n I X с 1Л sr: - I

noj; a- I CM I О Ф X

c;

ПВго.-Э- S (С I -a---

CMо Q- I т I о J- en I I

Всего 125

170

125

Гидрохлорид ЗЭтил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8, 8а,Эоктагидро-Ла,8а-транс-lH-пирроло ,

Т a б л и ц a 5