Способ получения октагидро- @ -пирроло/2,3- @ /-изохинолинов или их оптических или геометрических изомеров или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D457/10 

пературы дефлегмации. Через 1 ч смесь немного охлазкдают и добавляют еще 0,4 г изонитрозокетона и 1,0 г цинка, после чего смесь перемешивают 1,5 ч с обратным холодильником. Затем смесь охлаяздают и фильтруют. Фильтрат концентрируют при 50/20 мм Hg с получением желтого масла, которое затем разбавляют 50 мл воды и подщелачивают гидроокисью аммония (рН 8-9). Смесь экстра- . гируют хлороформом. Экстракты про мывают рассолом, высушивают сульфатом натрия и концентрируют до получения.2,6 г сырого продукта, который затем хроматографируют на сухой колонке из 100 г силикагеля, вымывая органическую фазу уравновешенной по объему смесью из 90 ч. хлороформа, 30 ч. метанола, 10 ч. вопы и 6 ч. уксусной кислоты.

Фракции элюата. содержап ие продукты, выпаривают, разбавляют водой, подщелачивают гидроокисью аммония (до значения рН 8-9) и экстрагируют хлороформом. Затем экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают с получением 1,0 г твердого вещества, который наконец два раза перекристаллизозывают из этилацетата с получением 470 мг (1.4%) чистого вышеназванного продукта в виде кристаллического вещества с т. Ш1. 244-247С.

Вычислено, %: С 73,81; Н 9,29; N 10,76

Слб Нач

Найдено, %: С 73,93; Н 9,29, N 10,69

Пример 3. Получение 3,6-диметш1-2-(2-пропенил)-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пиррояо-(2,3-§)-изохинолин-4-она. Аналогично примеру 2 получают 3,6-диметип-2-(2-пропенил)-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,3-g)-ИЗОХИНОЛИН-4-ОН с т. пл. 221-223 С исходя из 3-изонитрозо-5-гексен-2-она и 2-метил-ок.тагндроизохинолин-6,8-диона.

Вычислено, %: С 74,38; Н 8,58, N 10,84

HaiftaeHo, %: С 74,31; И 8,50,

N 10,81

Ъыхол 24%.

Пример 4. Пол5 чение 3-циклр-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта гидр о-4а,8а-транс-1Н-пирролo(2,3-g)-изdxинoлин-4-oнa; Аналогично примеру 2 получают 3-циклогпропил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а, 5 9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,3-8)-изохинолин-4-он с т. хш. 258-259С (с разложением) исходя из циклопропил-2-изрнитрозо-1 пропа нона и 2-метил-октагидроизохинолин -6,8-диона.

Вычислено, %: С 74,38; Н 8,58; N 10,84

Найдено, %: С 74,51; Н 8,77; 5 N 10,68

Выход 11%.

Пример 5. Получение 2-бензил-З,6-диметил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пйрpoлo(2,3-g)-изoxинoлин-4-oнa. Аналогично примеру 2 получают 2-бензил-3,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пиррало(2,3-g)-изoxинaпш -4-oн с т. пл. 234235С, исходя из З-изонитрозо-4-фенил-2-бутанона и 2-метил-октагидроизохинопин-6,8-диона.

Вычисл1ено, %: С 77,89; Н 7,84; 0 N 9,08

CjoHg N O

Найдено, %: С 77,67; Н 7,53; N 8,99.

Выход 30%.

, Пример 6. Получение 6-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4a,8a-тpaнc-1H-пиppoлo(2,3-g)-изoхинопин-4-она. Аналогично примеру 2, с тем исключением, что не использовалось цинка, получают 6-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-, -тpaнc-1H-пиppoлo(2,3-g)-изoxинoлин-4-он с т. пл. 208-210 С, исходя из аминоацетальдегиддиметилилацеталя и 2-метш1-октагидроизохиналин-6,8-диона.

Вычислено, %: С 70,56 Н 7,90; N 13,71

Cl2. %0

Найдено, %: С 70,60, Н 7,79; N 13,76

Выход 9%.

Пример 7. Разделение рацемического 3-этю1-2,6-диметил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагндро-4а,8a-тpaнc-1H-пиppoлo(2,3-g)-изoxинoлин-4-oнa. 1,20 г рацемического свободного оёнования растворяют в метаноле и добавляют 0,74 г раствора d-(+)винной кислоты в метаноле. Затем раствор концентрируют и два раза пе рекристаллизовывают из метанола. Потом кристаллический ё-(+)-тартрат обрабатьшают гидроокисью аммония с освобояяением свободного основания , которое затем обрабатьгоают безводным эфирным хлористым водородом с получением гидрохлорида. После двух1фатной перекристаллизации из этанола и высушивания при 80 С и под давлением 0,005 мм получают 0,15 г (-)-энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т. Ш1. 2AO-245 G. Вращение: (ос) - 120, 78 (с 0,81%, вода) Вычислено, %: С 62,70; Н 8,24; N 9,75 ,0 ,25 HjO Найдено, %: С 62,44; Н 8,33; N 9,67 Маточные растворы после кристаллизации ё-(-«-)-тартрата обрабатьшают гидроокисью аммония с освобождением свободного основания, которое затем обрабатывают 0,46 г раствора С--(-)-винной кислоты в метаноле. Раствор затем концентрируют и два раза перекрясталлизовывают из метанола, превращают в свободное осн . вание и гидрохлорид вьшеописанным . образом с получением 0,10 г (ь)-эна тиомера в вцде белого кристаллического вещества с т. пл. 240-244 С. Вращение: (OU)№+ 121,38(с 0,44%, вода) Вычислено, %: С 62,70; Н 8,24; N 9,75 С;,5 Hji HCt0,25 H,jO Найдено, %: С 63,02; Н 8,20; N 9,88. Вместе с неорганическими или ор ганическими кислотами соединения формулы f образуют соли, причем фармакологические совместимые, как например, с галогенводородньми кислотами, такими как хлористоводо родная, бромистоводородная, йодист водородная кислоты, с другими минеральными кислотами, такими как серная, азотная, фосфорная и другие кислоты, с алкил- и моно-арилсульфоновьв4И кислотами, такими как этансульфоновая, толуолсульфоновая бензолсульфоновая и другие кислоты, а также с другими органическим кислотами, такими как уксусная, ви ная, малеиновая, лимонная, бензойная, салициловая, аскорбиновая и другие кислоты. Фармакологические несовместимые соли соединений формулы 1 можно превратить в совместимые обычными реакциями обмена, причем фармакологически несовместимый анион замещается совместимым анионом, или нейтрализацией не-i совместимой соли с последующей реакцией полученного таким образом свободного основания с определенным реагентом до получения совместимой соли. Соли могут иметься и ввиде гидратов. Соединения формулы Т. и их фармакологические совместимые соли проявляют нейролептическую активность, причем они не обладают гипотензивной активностью, а только слабой каталептической активностью. Таким образом, соединения формулы Т оказываются ПРИГО/11НЫМИ для применения в качестве антипсихотических средств, в частности для лечения шизофрении. Пригодность соединений формулы J в качестве антиисихотических средств обычными приемами можно продемонстировать на теплокровных животных. Например , дрессированные крысы помещаются в экспериментальную камеру, / снабженную ответным рычагом, стальнь1м решетчатым дном для нанесения ударов электрическим током и громкоговорителем для передачи слуховых раздражителей. Каждое испытание состоит из 15 секундного предупреждающего сигнала (уёловный раздражитель), после которого следует сигнал такой же длительности, который сопровождается электрическим ударом (безусловный раздражитель, 1,0, мА 350 V.A.C.), Крысы могут прекратить испытание в любой момент нажатием на oTBeTHbtfi рычаг. Поступление ответа во время первоначального 15 секундного пре.дупредительного сигнала заканчивает испытание до нанесения электрического удара и рассматривается как реакция избежания, в то время как ответ, поступающий во время нанесения , рассматривается как реакция бегства. Испытания повторяются через каждые две минуты в течение 1-часового испытательного сеанса (30 испытаний на сеанс). Дрессированные крысы надежно сох-: раняют свое исходное поведение, направленное на избежание электрических ударов (0-3 промахов на сеанс). Соединения вводятся крысам за определенное время до проведения испытаний, а именно минимум 3-4 крысам tta каждую дозу целой серии доз. Во время проверочных сеансов крысам вводят только индифферентную основу препарата. Проверочныйи испатательный сеанс чередуются в течение каждой недели, причем каждое животное служит контролем для самого себя.

Сеанс разделяют на три последовательных 20-минутных отрезка (по 10 испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученных от всех животных при заданной дозе.

Для каждого отрезка определяют число испытаний, в которых крысы не показывали реакции избежания (блокировка реакции избежания,,БРИ) или реакции бегства (блокировка реакции бегства - БРБ) с указанием максимального числа каждой реакции на дозу. Это число выражается в процентах от общего числа испытаний в одном отрезке. Доза необходимая для 50%-ной блокировки реакции избежания (БРИ 50), определяется с помощью линии регрессии доза по действию, составленной по методу наименьщих квадратов. Самую низкзло дозу, которой получают 20%-ную блокировку реакции бегства (БРБ 20), считывают с диаграммы доза - действие, с помощью полученных значений составляют диаграмму, определяя процентное действие против логарифмического значения дозы.

Предлагаемые антипсихоткческие вещества можно отличить от других вкдов лекарственных средств, действующих на поведение крыс в вышеописанных испьпаниях, по более широкому расстоянию медцу дозами, блокирующими реакцию избежания, и дозами, блокирующими реакцию бегства.

Имеется существенная и весьма значительная взаимосвязь меязду клинической действенностью антипсихотических лекарств с известными терапевтическими назначением и свойствами и их действенностью в этих испытаниях. Следовательно, предлагаемые соединения формулы можно применить для терапевтических целей дозами в пределах, соответствующих их действенности в вышеуказанных испытаниях.

Если в качестве испытуемого вещества применяется гидрохлорид З-этил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло -(2,3-g)-изохинолин-4-она, который показывает например, у при дозе в 350 мг/кг перорально, не олептическая активность наблюдается при 0,7 мг/кг перорально и 0,095 мг/кг подкожно. У 1-(-)-энантиомера вышеназванного соединения нейролептическая активность наблнщается при БРИ в 0,48 мг/кг перорально.

Подобным образом, если в качестве испытуемого вещества применяется гидрохпорид 2,3,6-триметип-4,4а,5,6 7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,3-§)-изохинолин-4-она, нейролептическая активность наблюдается при BPHgjyB 0,48 мг/кг перорально. I I.

Октагидро-1К-пирропо(2,3-g)-изохинолины общей ррмулы 1 и их. соли обладают антипсихотйческим действие которое по своему качеству соответствует действию гапоперндола E2:i, известного своими терапевтическими свойствами.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать октагидро-1Н-пирроло-(2,3-g)-изoxинoлины, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине. В таблице даны соединения, получаемые из формулы П и иэонктрозокетона формулы tXj. .-. . - ,

TiQ,

Р.Ка

О ,

П Jll

Пример

Продукт формулы f 8

oV

«г К.

Кг

1

Исходное вещество формулы

Выход,

II

III октагндроизохинолин-6,8-диода

Способ получения октагидро-1П-пирроло

Гццррхлорцц 3,6-димет1Ш-2-f2-пропип)-4 4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло ( 2,3-(j) -изохинолин-А-она

2,6-дашeтил-3-фeнlШ-A,4a,5,6,7,8,8a,9-oктaгидpo- 1Н-пирроло-(2,3-а)изОХИНОЛИН-4-ОН

Гидоохлорвд 2,3,6-триметш1-4,4а,5,6,7,,9-октагчдро-1Н-пйрропо(2,3-ф-изохинолин-А-она

Пщррхлорнд 2-мет1Ш-3-.: -этип-б-(циклопропилметил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагНдро-1Н-пирроло(2,3-а)изохинолин-4-она

Пщрохяорид рац. 2-метил-3-этил-6-(2-этоксиэтш1)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,3-(5) -изохиналин-4-она

Рац. 3,6-диэтил-2-мет1Ш-4,4а 5,6,7,8,8а ,9-октагидро-4а ,8а-транс-1 Н-шфроло(2,3-6)изохинолин-4-он

Рац. 3-этия-2-метш1-6-пропнл-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагчдро-4а,8а-транс-1Н-пиррол(2,3-С ;-1ГЗозшнолин-4-ои -CHgCH CHj

-СН% -СН,, -СН(СНа)д, , 25-45

-СНа

-сн.

25-40

-сн,

39-45

-сн

-сн,

-СНз 30-40

-снаСНаОСНгСНз, -сн -CHjCH 25-40

-СН,СНз-СН4, -CHjCHg 35-45

-СН -CHjCH 35-45

Рац. 3- тил-2-метил-6-(2-метилпропил)-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидрог4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,)-НЗОХИНОЛИН-4-ОН

Рац. .б-(циклобутилметил)-3-этил-2-мётил-4,4а,5,6, 7,8,8a,9-oктaгидpo-4a,8a-тpaнc-1 Н-пирроло ( 2,3-9) -ИЗОХИНОЛНН-4-ОН

Рац. 2,6-диметил-З-пропил-4,4а,5,6,,8а, гидро-4а,8а-траяс-1Н-пирроло(2,3-)-изохинолян-4-он V

Рац. 2,6-диметил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро 4а,8а -транс-1Н-пирроло(2,3- )-ИЗОХИНОЛИН-4-ОН

ример 8

Ш 1числено

С 64,74

64,53 Н 8,49 8,38 N 9,44 9,36 СГ11,94

12,16

77,23

77,23 7,53 9,54 9,52

62,19

С 62,56 Н 7,&8 7,97

Продолжение таблицы

-CHgCHCGHo,),, -CHj -CHjCHg 35-45

-сн

-СН -СНцСН 30-40

35-45

-сн KiH,, -сНгСНдСН

-СНв

-сн

10-15

Продолжение таблицы

Т. пл. с

Крис талпи 3 ов а но из

280

метанола (разл.)

240

этанола/ этилацетата (разл.)

этанола/эфира

275-280 (разл.) Вычислено Найдено пример 8

Д 1109052 :.

215-219

этанола/этилацетата

213-215

228-230

этанола

226-228

этанола

213-215

222-224 14 Продолжение таблицы пл.,С I Кристаллизовано из

73,81

73,56 9,29

9,30

10,91 10,76

С 71,53

71,44261-263 Н 8,31

8,44(разл.) N 12,83

12,98

Йродолжение таблицы

250-251 (разл.)