Способ получения гликозидов антрациклина Советский патент 1983 года по МПК C07H15/252 A61K31/704 

r/i;

,и R имеют указанные значегде R

т ния.

с последующими обработкой указанной . смеси метанолом при за 2535 мин для удаления защищающей 0-трифторацетильной группы в сахарной половине и разделением полученных соответствующих Ы-трифторацетильных про .изводных общих формул

R, 0 OH

л (I I

Кг

Из 0 OH

H, 0

OH 0 ШСООТч OH

методом хроматографии на колонке си- « ликагеля, применяя в качестве элюен;та вначале хлороформ, затем смесь хлороформа с ацетоном 95:5 по объему)

|для получения (75 : 95)-с -гликозидов общей формулы (V), которые подвергают мягкому щелочному гидролизу

0,1 н. раствором гидрата окиси натрия при комнатной температуре в течение 30 мин для удаления N-трифторацетильной группы из сахарного остатка с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлоРида.

1

Изобретение относится к способу получения гликозидов антрациклина общей формулы

R, 0.

R

а) R и водород;

R- водород, метил или

хлор; б) R и водород;

метокеигруппа.

Известен способ получения дов антрациклина общей формулы (I),заключающийся в том, что подоергают взаимодействию производное дауномицинона общей формулы

и, о он

ОСНз

Ид о он Ьн

где имеют указанные значения, с 1-хлор-2,3,6-тридеокси-3 Трифторацетамидо- -трифторацетокси-сб-Ь-ликсопиранозой в безводном хлороформе в присутствии бромида ртути в качестве акцептора хлористого водорода с последующим хроматографическим разделением и р -гликозиланомеров, удапением защитных трифторацетильных групп щелочным гидролизом и внделением целевого продукта в свободном виде, или в виде хлоргидрата. Полученные соединения, имеющие атрациклиновую 5 конфигурацию (7S:9S) или (7R : 9R), являются смесью с/-- и р-аномеров l . Недостатком известного способа является сложность хроматографического разделения,. Кроме того/не удает- to ся получить единичный чистый оптически-активный продукт. Полученные соединения являются смесью диастерео мерных соединений. Цель изобретения - упрощение про- 15 цесса и возможность получения глюкозидных целевы:(1 продуктов, агликоны которых имеют (7S : 95) естественную конфигурацию во время конденсации, с применением рацемической сме- 20 си и без предварительного разложения на два энантиомерных агликона исходной рацемической смеси. Цель достигается способом получения гликозидов антрациклина общей 2$ :ФОРМУЛЫ где R.-R . ,. имеют приведенные значения. что агликон заключающимся в том, общей формулы .СОСНз где R -R3 имеют приведенные значения, подвергают конденсации с хлоридом 2,3.6-тридеокси-З-трифторацетамидо-4-0-трифторацетамидо-й-О-трифторацётил- 1 -ликсопиранозила в среде дихлорметана в присутствии трифтррметан-сульфоната серебра (), в результате конденсации получают стереоспецифическую смесь защищенных (7S 30 с п сме пре лен гру 35 емп фто - --гликозидов и (7R идов общих фЬрнул ОН о ЦНСОСТз .Jocacfi W M R, имеют указанные значения, ющими обработкой указанной анолом при температуре в 5-55 С за-25-35 мин для удауйцающей 0-трифторацетипьной ахарной половине и разделениеных соответствующихМ-трильных производных общих формул ,сосн, он MCOCF) 5I методом хроматографии на колонке силикагеля, применяя.в качестве элюента вначале хлороформ, затем смесь хлороформа с ацетоном (95:5 по объем с целью получения (75 : 95)-е.-гликоз дов общей формулы (V) .которые подвергают мягкому щелочному гидролизу 0,1 н. раствором гидрата окиси натрия при комнатной температуре в течение 30 мин для удаления N-трифторацетильной группы из сахарного остатка, с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида. Применение трифторметан-сульфонат серебра позволяет обеспечить четко вырах енное разделение окончательных гликозидов, чьи агликоны обладают или (75 : 95) естественной конфигу-рацией или (7R : 9R) неестественной конфигурацией (соединение (ш и (W) ) Данную смесь обрабатывают метанолом в указанных температурном и временном интервалах с последующим разделением полученных соответствующих И-трифторацетиль 1Ых производных общих формул (V) и СVI)методом хроматографии на колонне силикагеля, применяя в качестве э«мвента вначале хлороформ, затем смесь хлороформа с аце тоном (95:5 по объему) с целью получения (73 : 95)-о -гликозидов общей формулы (V), которые подвергают мягко му щелочному гидролизу 0,1 н, раство ром гидрата окиси натрий при комнатной температуре в течение 30 мин. П р и м е р 1. -Деметоксидауномицин (R, Rj RJ н). К суспензии 1 г рацемического 4-д метоксидауномицина формулы 11 (R R, R Н) И 1,2 г хлорида 2,3,6 -трйдеокси-3-три0торацетамид-Ч-0-трифторацетил-о -1 -ликсопиранозила в 150 мл дихлормеЧана в течение 10 м в темноте при перемешивании и комнат ной температуре добавляют 1 г т{}ифторметансульфоната серебра, растворенного в 20 мл диэтилового эфира. Ч рез 20 мин при перемешивании добавляют избыток насыщенного раствора би карбоната натрия. Органический слой отделяют и концентрируют а вакууме. Остаток переносят в метанол и нагревают 30 мин при . После выпаривания растворителя получают остаток, который переносят в хлороформ и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. При выпаривании раст ворителя получают остаток, который хроматографируют на короткой силика776гелевой колонке, элюируя вначэле хло роформом, а..затем смесью хлороформа и ацетона 95:5 по объему), Из первого элюата при кристаллизации из хлороформа получают 0,7 г 6-N-тpифтopaцeтил-. -дeмeтoкcидayнoмицина формулы (V) (Д RI Rj Н); мицина формулы (V) (R. Ri Rj т.пл. 155-158 C;Coi: +196 С 0,1, диоксан). Затем элюируют р)-М-трифторацетил-А-деметокси-7,Э бис-эпидаунймицин, который кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и диэтилового эфира. Получают 0,б5 гс6-М-трифторацетил-«-деметоксидауномицина, т.пл. 1б5167°С; odjj -270(С 0,1, диоксанГ Полученное вещество формулы (V) растворяют в 40 мл 0,1 н. раствора гидроокиси натрия и выдерживают 30 мин при комнатной температуре. При добавлении соляной кислоты устанавливают рН 8 и раствор экстрагируют хлороформом. Остаток, полученный при выпаривании растворителя, переносят в небольшое количество смеси хлороформа и метанола. К этому раствору добавляют метанольный 0,1 н. раствор НС1 до рН t,S, а затем диэтиловый эфир в количестве, достаточном для осаждения 0,35 г хлоргидрида 4-деметоксидауномицина, т.пл. 183-185C; Го(5 С 0,1; метанол); выход 2S% (на исходный агликон). Пример 2. -Деметокси-2,3-диметилдауномицин (В R-i Н; fL СН). Способом, описанным в примере 1, но при Применении рацемического 4 -деметокси-2,3-диметилдауномицинона формулы (II) (R R Н; R СН) получают ci-N-тpифтopaцeтил- -дeмiвтокси-2,3-лиметилдауномицин формулыWj (R Ra, Н; Ra €N3); т.пл, 233235°C;i: J ° 180(С 0,1; диоксан) и ))-М-трифторацетил- -деметокси-2,3-диметил-7,9-бис-эпидауномицин формулы (VI )(R R Н; R. СНз). Способом, описанным в примере 1, применяя oL-N-трифторацетил- -деметокси-2,3-диметилдауномицин, полученнь й, как описано в примере 2, получают хлоргидрат -деметокси-2,3-лиметилдауномицина; т.пл. 190-19 - С; :o(J 180 (С 0,1; метанол); выход 25% (на исходный агликон)„ Пример 3. -Деметокси-2,3дихпррдауномицин (R .R- Н; ). 71 Способом, описанным в примере 1, применяя рацемический Ц-деметокси-2,3-Дихлордауномицинон формулы (| |) (R R Н; R Cl), получают otH-тpифтopaцeтил- -дeмeтoкcи-2,3-ди хлордауномицин формулы (V) (R, R Н; R,2. Cl); т.пл. 23B-2kQ°C С 0,1; СНСЦ и р -М-трифторацетил- -деметокси-2,3-дихлор-7,9-бис-эпидауномицин фор;йулы (V ) (R4 « Ri - Cl). Способом, описанным в примере 1, но применяясь-М-трифторацетил- -деметокси-2,3 дихлордауномицин, получают хлоргидрат 5.1-Аеметокси-2,3-дихлордау.номицина ;1}з,1Б +1 Йо (С 0,1; метанол), выход 20 (на исходный агликон 77 Пример i. Дауномицин формулы (7 (R R Hj-R ОСНз) . Способом,описанным в примере 1, но применяя рпцемический дауномицимон формулы(Ц), (R Rji Н; Р,а, ОСН), получают с6-М-три0торацетилдауномицин формулы W (Rl R2. Н; R) ОСНз); т.пл. 1б9171С; i:ct +220 С С 0,1; диокеан) и р)-К1-трифторацетил-7 9-бисэпидауномицин формулу (V1)(R Ra ОСН). Способом, описанным в примере 1, но применяя С-М-трифторацетилдауно мицин, получают хлоргидрат дауномицина, т.пл. l88-l89C;to/ S 2ПО (С 0,1; метанол); оыход 25 (из исходный а гликон).