Способ получения аналога дауномицина или его хлоргидрата Советский патент 1979 года по МПК C07H15/252 A61K31/704 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГА ДАУНОМИЦИНА ИЛИ ЕГО ХЛОРГИДРАТА

По предлагаемому способу следующие соединения:

(-)донозаминил (--)1,4 - диметил-4 - деметоксидономицинон;

()донозаминил(-|-) 1,4 - диметил-4 - деметоксидопомицинон;

(-)донозаминил (-) 1- метоксидономицинон;

(-)донозаминил (-f-) 1- метоксидономицинон;

(-)донозаминил (-)1,4 - дихлор-4-деметоксндономицинон;

(-)допозаминил (-) 1,4 - дихлор-4-деметоксидономицинон;

(-)допозаминил(-)1,4 - дибром-4-деметоксидономициноп;

(-)дoнoзaминил(-f) 1,4 - дибром-4-деметоксидономицинон;

(-)донозаминил (-)2,3 - диметил-4-деметоксидономицинон;

(-)дoнoзaминил(-f )2,3 - диметил-4-деметоксидономицина;

(-)донозаминил(-)2,3 - дихлор-4-деметоксидономицинон;

(-)дoнoзaминил(-f )2,3 - дихлор-4-деметоксидономицинон;

(-)донозамипил(-)2,3 - дибром-4-деметоксидономиципон;

(-)донозаминил(+)2,3 - дибром-4-деметоксидономицинон.

Каждое соединение, имеющее антрациклиновую конфигурацию (7S : 9S) или (7R:9R), является смесью а- и р-аномеров.

Пример. (-)Донозаминил(-)4 - деметоксидономицинон (а-+р-аномеры) и (-) донозаминил (+) 4 - деметоксимицпноп (а-+р-аномеры).

1,2 г 4-деметоксидопомицинон - 7-метилового эфира растворяют в 22 мл трифторуксусной кислоты и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем раствор испаряют в вакууме. Остаток извлекают в 50 мл ацетона и добавляют 10 мл 5%-ного бикарбоната натрия. Через 30 мин растворитель испаряют в вакууме, остаток извлекают хлороформом и промывают водой. Остаток после испарения хлороформа хроматографируют на силикагеле и получают 0,475 г (4-)4-деметоксидономицинон; т. пл. 152-155°С (одно пятно в хроматографии в тонком слое силикагеля, хлороформ : ацетон 80 : 20, ,,44) 0,3 г этого соединения растворяют в 75 мл безводного хлороформа и при перемешивании добавляют 0,6 г окиси ртути, 0,15 бромистой ртути и. 5 г молекулярного сита (5А). Через час добавляют 0,7 г 2,3,6-тридезокси-З-трифторацетамидо4-0-трифторацетил-а - L - ликсопиранозил хлорида и суспензию перемещивают 16 ч при комнатной температуре. После фильтрования раствор концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 200 мл метанола и кипятят с обратным холодильником 15 мин. После испарения растворителя остаток хроматографируют на силнкагеле. При элюировании раствором хлороформ : бензол : метанол (100:20:3) получают 0,27 г смеси (-) донозаминил (-) 4 - деметоксидономицинона и (-) донозаминил (+)4-деметоксидономицинон (а-гликозил аномеров) в виде N-трифторацетилпроизводных (одно пятно на силикагелевых пластиках, хлороформ: : ацетон 80:20, ,34) и 0,150 г смеси (-) донозаминил (-)4 - деметоксидономицинона и (-) донозаминил (+) 4 - деметоксидономицинон (р-гликозиланомеры) в виде трифторацетильных производных, общий выход в процессе конденсации составляет 90%.

0,170 г N-трифторацетильных производных (-) донозаминил (-)4 - деметоксидономицинона и (-) донозаминил (+)деметоксидономицинон (а-гликозиланомеров) растворяют в 0,1 н. NaOH (15 мл), оставляют

на 30 мин при комнатной температуре и с помощью НС1 рН доводят до 8,6 и раствор повторно экстрагируют хлороформом. Хлороформенный раствор концентрируют в вакууме, остаток извлекают в метанол подкисляют метанольной 0,1 н. НС1 до рН 4,5 и добавляют этиловый эфир для осаждения гидрохлоридов (-) донозаминил (-)4 - деметоксидономицинона и (-) донозаминил (+)4 - деметоксидономицинон-а - гликозиланомеров (одно пятно на силикагелевых пластинках, дихлорметан : метанол : вода 100:20:20,,16). Выход 60%. Далее процесс проводят, как описано выше, и получают N-триацетилпроизводные (-) донозаминил (-)4 - деметоксидономицинона и (-) донозаминил (+) 4 - деметоксидономицинон (р-гликозиланомеры); (-) донозаминил (-)4 - деметоксидономицинона и (-) донозаминил (+) 4 - деметоксидономицинон (р-гликозиланомеры) (одно пятно на силикагелевых пластинках, дихлорметан : метанол : вода 100:20:2, ,14). Выход 60%.

Формула изобретения

1. Способ получения аналога дауномицина общей формулы

где R - атом водорода и каждый R-атом водорода, хлора и брома или метил или метоксигруппа или каждый R - атом хлора или брома или метильная группа и каждый R - атом водорода.

или его хлоргидрата, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию производное дауномицинона общей формулы

)Н

он он

где R и R имеют указанные значения,

с 1-хлор-2,3,6-тридеокси-3 - трифторацетамидо-4-трифторацетокси-а - L-ликсопиранозой в безводном хлороформе и присутствии бромида ртути в качестве катализатора и окиси ртути в качестве акцептора хлористого водорода с последующим хроматографическим разделением а- и р-гликозиланомеров, удалением защитных трифторацетильных групп щелочным гидролизом и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлоргидрата.