Способ получения производных антрациклина Советский патент 1982 года по МПК C07H15/252 A61K31/704 

(5Ю СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛРОИЗВОДНЫХ АНТРАЦИКЛИНА

1

Изобретение относится к способу получения новых производных антрациклина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых, полезных соединений, расширяюО он

щих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции гликозидного синтеза Koenigs-Knorr 1, согласно способу получения новых производных антрациклина общей формулы

/I. . /

Hdi

R. низший алкил, содержащий 2-4 атома углерода, или циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или фенилалкильная группа формулы

СЮ

X-Ph-(CH,j)

X водород, галоид, гидроксил, амино или нитрогруппа; равно 1 и 2,

п заключающемуся в том, что производное дауномицина общей формулы

О он

,

R,0 О

ОН

где R имеет указанные значения, в безводном .дихлорметане в течение

О ОН

О Н.ЙО о они он HjdO о о OdOOR но о OdOOE Е/0 о

л,о о но и

ж

где Я имеет указанные значения,

R4- алкильная группа. Установлено, что дауномицинон, характеризуемый формулой IV , может быть легко превращен в его 6,7,11-триалкоксикарбонильную производную, характеризуемую формулой V , в резултате реакции, проводимой при комнатной температуре с алкилхлорформиатом в присутствии основания, такого как

1-2 ч при комнатной температуре подвергают взаимодействию с 2,3,6-тридеокси-З-трифторацетамидо-4-О-трифторацетил-с1-Ь-ликсопиранозил хлоридом в присутствии трифторметансульфоната серебра с последующим выделением О,N-защищенных гликозидов и обработкой их метанолом при комнатной температуре в течение 2-2,5 ч в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, полученные N-трифторацетил защищенные гликозиды в течение 1-1,5 ч подвергают контакту с водным раствором 0,15 н. NaOH с получением в результате свободных глкозидных оснований, которые,в сбою очередь, растворяют в метиленхлориде и подвергают обработке 1 эквивалентом соляной кислоты в метаноле.

Целевой продукт выделяют известными приемами,

Способ получения исходного соеди.нения формулы Ш может быть представлен следующей схемой

О ОСООЛ« о о

пиридин. Обработка соединения, характеризуемого формулой V , трибромидом алюминия в пригодном органическом растворителе (например, дихлорметан, хлороформ, бензол) приводит к получению диметиловых аналогов, характеризуемых формулой VI и являющихся ключевыми промежуточными соединениями всего процесса синтеза. Взаимодействие соединения, характеризуемого фору н QCQOR odooJif о OdOOJ 4

58

мулой Vi , с галидом, характеризуемым общей формулой , где имеет указанные знамения,Y - хлор, бро или йод, в присутствии основания, такого как окись серебра, карбонат калия, в органическом растворителе и при температуре приводит к образованию новых соединений, характеризуемых. формулой Viii .

Далее проводится обработка слабым органическим основанием, предпочтительно вторичным амином, таким как . морфолин, метилпиперазин, и в результате происходит образование соединений, характеризуемых формулой Vni, , в которых удалена только фенольная защитная группа. Последняя стадия заключается в слабом гидролизе с помощью разбавленного неорганического основания соединения, характеризуемого формулой Л11 , в новые агликоны, характеризуемые формулой ш .

Пример 1, 4-Диметокси-4-этоксидауномицин гидрохлорид.

К раствору, состоящему из 1,5 г -диметокси- -этоксидауномицинона и 1,25 г 2,3,6-тридиокси-З-трифторацетамидо- -0-трифторацетил-о1-Ь-ликсопиранозил хлорида в 100 мл безводного дихлорметана, добавляют раствор состоящий из 0,95 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире, указанный раствор добавляют по каплям при постоянном перемешивании и при комнатной температуре. Спустя один час полученную таким образом реакционную смесь подвергают промыванию водным раствором НаНСО и далее подвергают выпариванию до получения сухого продукта. Ос таток растворяют в метаноле, содержащем 1 каплю триэтиламина, и далее отстаивают в течение 2 ч г)ри комнатной температуре. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток подвертают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон 95/5 об.%), в результате получают 0,9 г 4-диметокси- -этокси-М-трифторацетилдауномицина.

0,05 мг 4-диметокси-4-этокси-К-трифторацетилдауномицина растворяют в 30 мл водного раствора 0,15 н. NaOH, и полученный в результате раствор отстаивают в течение 1ч при комнатной температуре. После окисления щавелевой кислотой и последующей быстрой нейтрализации водным раство114

ром NaHCO и полученный продукт подвергают экстрагированию водой и выпариванию до получения сухого продукта Полученный остаток растворяют в метиленхлориде и далее обрабатывают 1 эквивалентом НС1 в метаноле. В результате добавления диэтилового эфира получают 350 мг 4-диметокси- -этоксидауномицин гидрохлорида в виде осадка, и этот осадок собирают фильтрацией.

Пример 2. -Диметокси-«-изопропилоксидауномицин гидрохлорид.

К раствору, состоящему из 1 г 4-диметокси- -изопропилоксидауномицинона и 0,95 г 2,3,6-тридиокси-3 -трифторацетамидо- -0-трифторацетил-eL-L-ликсопиранозил хлорида в 100 мл безводного дихлорметана, добавляют раствор, состоящий из 0,80 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире, примем указанный раствор добавляют по каплям при перемешивании и при комнатной температуре. Спустя 1 ч полученную таким образом реакционную смесь промывают водным раствором NaHCO и выпаривают до получения сухого продукта. Полученный остаток растворяют -в метаноле, содержащем 1 каплю три этиламина, и далее отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, а образовавшийся остаток подвергают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон 95/5 об.Х) с получением в результате 0,6 г 4-диметокси- -изопропилокси-Н-трифторацетилдауномици1-1а. I

0,500 г 4-диметокси- -изопропилокси-М-трифторацетилдауномицина растворяют в 10 мл ацетона и 30 мл водного 0,15 М раствора NaOH и полученную таким образом смесь отстаивают в темение 1 ч при комнатной температуре. После окисления щавелевой кислотой и последующей быстрой нейтрализации водной NaHCOj полученный продукт экстрагируют водой и выпаривают до получения сухого продукта. Полученный остаток растворяют в метиленхлориде и обрабатывают эквивалентным количеством НС1 в метаноле. В результате добавления диэтилового эфира получают 0,200 г осадка -диметокси- -изопропилоксидауномицинагидрохлорида, который собирают с фильтрации. 7 Пример 3. А-Диметокси-4-бензилоксидауномицин гидрохлорид. По примеру 1 из 1 г -диметокси- -бензилоксидауномицинона получают 0,35 г 4-диметокси-А-бензилокси-М-трифторацетилдауномицина. 0,5 г 4-диметокси- -бензилокси-К-трифторацетилдауномицина обрабатывают разбавленной NaOH по примеру 1 и в результате получают 0,2 г -диметокси- -бензилоксидауномицина гидрохлорида. Пример . -Диметокси- -циклогексилоксидауномицин гидрохло 1,2 г 4-диметокси-4-циклогексилоксидауномицинона подвергают конден сации с 2,3,6-тридиокси-З-фторацетамидо-4-0-трифторацетил- 1-Ь-ликсопиранозил хлоридом по примеру 1, и в результате получают 0,5 г -диметокси- -циклогексилокси-М-трифторацетилдауномицина . По примеру 1 из 0,5 г if-диметокcи- -циклoгeкcилoкcи-N-тpифтopaцeтилдауномицина получают,О,18 г -диметокси- -циклогексилоксидауном цин гидрохлорида. П р и м е р 5 Диметокси-t-H-пропилоксидауномицин гидрохлорид. К раствору, содержащему 1 г -ди метокси-4-н-пропилоксидауномицинона и 0,95 г 2,3,6-тридиокси-3 трифторацетамидо- -О-трифторацетил-сЬ-Ь-ликсопиранозил хлорида в ТОО мл безвод ного дихлорметана,: добавляют, по каплям, при перемешивании и при ком натной температуре, раствор , состо ящий из 0,8 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире. Спустя 1 Ч полученную таким образом реакционную смесь промывают водным NaHC02 и выпаривают до получения сухого продукта. Этот остаток растворяют в метано ле, содержащем одну каплю триэтиламина, и далее отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отделяют под вакуумом и полученный в результате остаток подвергают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон в объемном соотношении 95/5) и в результате получают 0,5 г 4-диметокси- -нпропилокси-М-трифторацетилдауноми-. цина. 0,5 г -диметокси- -н-пропилокси -Н-трифторацетилдауномицина- раство18ряют в 10 мл ацетона и 30 мл водного, 0,15 И NaOH, полученный в результа-, те раствор подвергают отстаиванию в течение 1 ч при комнатной температуре. После окисления щавелевой кислотой и нейтрализации водным раствором NaHCOi полученный продукт подвергают экстрагированию водой, и водный раствор выпаривают под вакуумом с получением остатка сухого продукта. Этот сухой продукт далее подвергают растворению в метиленхлориде и обрабатывают 1 эквивалентом НС1 в метаноле . В результате добавления диэтилового эфира .получают 0,18 г -диметокси-4-н-пропилоксидауномицина гидрот хлорида, в виде осадка, который собирают фильтрацией. Тонкослойная хроматография (ТСХ) на .кизельгельных пластинках F i254 СМерк) - система растворителей хлоро|форм/метанол/вода 130/60/10 ,25. П р и м е р 6. 4-Диметокси-4-н:-бутилоксидауномицин гидрохлорид. 1,5 г 4-диметокси-4-н-бутилоксидауномицинона подвергают взаимодействию с 1,5 г ,б-тридиокси-3-трифторацетамидо- -О-трифторацетил-cL-N-ликсопиранозил хлорида в безводном дихлорметане и в присутствии 1,2 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1. В результате получают 0,90 г 4-диметокси- -н-бутилокси-N-трифторацетилдауномицина . Тонкослойная хроматография (ТСХ) на кизельгельных пластинках F 254 (Мерк) - система растворителей хлороформ/метанол/вода 130/60/10 R 0,5. 0,8 г 4-диметокси- }н-бутилокси-М-трифторацетилдауномицина подвергают гидролизу с водным 0,15 М раствором NaOH по примеру 1, с получением 0,3 г -диметокси-(-бутилоксидауномицина гидрохлорида. Пример 7. «-Диметокси- -втор-бутилоксидауномицин гидрохлорид. 0,4 г 4-диметокси-4-втор-бутилоксидауномицинона подвергают обработке 0,39 г 2,3,6-тридиокси-З-трифторацетамидо-4-0-трифторацетил-с1-сСгликсопиранозил хлорида в присутствии 0,3 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1 и в результате получают 0,2 г -диметокси- -втор9-бутилокси- -трифторацетйлдауномици на. 0,15 г +-диметокси-+-втор-бутил окси-Н-трифторацетилдауномицина под вергают обработке водным 0,15 М рас твором NaOH по примеру 1 в резуль тате получают 0,05 г -диметокси- -втop-бytVlлoкcидayнoмицинa гидрохло рида . П р и м, е р 8. 4-Диметокси-+-из бутилоксидауномицин гидрохлорид. ; 0,7 г -диметокси-+-изобутилокси дауномицинона подвергают обработке 0,63 г 2,3,6-тpидиoкcи-3-тpифтopaцe aмидo- -0-тpифтopaцeтил-aL-L-ликcoпи jpaнoзилxлopидa в присутствии 0,5 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1 и в результате получают 0,3 г +-диметокси- -изобутилокси-М-трифторацетилдауномицина. 0,25 г -диметокси-+-изобутилокси-Ы-трифторацетилдауАомицина подвергают об работке водным 0,15 М раствором NaO по примеру 1 и в результате получают 0,08 г А-диметокси-+-изобутилокси|дауномицина гидрохлорида. Тонкослойная хроматография (ТСХ) на кизельгельных пластинках F 25 (Мерк) - система растворителей хлорЪформ/метанол/вода 130/60/10 R 0,5. Формула изобретения Способ получения производных антрациклина общей формулы I О он II -ti-dH. 1110 где R - низший алкил, содержащий 2-k атома углерода, или циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или фенилалкильная группа, характеризуемая формулы i X - Ph - (СН)„ где X - водород, галоид, гидроксил, амино или нитрогруппа ; п равно 1 или 2, отличающийся тем, что производное дауномицина формулы 1И R,0 О где R имеет указанные значения, в безводном дихлорметане в течение 1-2 ч при комнатной температуре, подвергают взаимодействию с 2,3,6-1ридиокси-3-трифторацетамидо-4-0-трифторацетил-d. Ь-ликсопиранозилхлоридом в присутствии трифторметансульфоната серебра с последующим выделением О,N-защищенных гликозидов и обработкой их метанолом при комнатной температуре в течение 2-2,5 ч в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, полученные N-трифторацетил защищенные гликозиды в течение 1-1,5 ч подвергают контакту с водным раствором 0,15 н. NaOH с получением в результате свободных гликозидных оснований, которые затем растворяют в метиленхлориде и подвергают обработке 1 эквивалентом соляной кислоты в метаноле. Источники информации, лринятые во внимание при экспертизе 1. Кочетков Н.К., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А., Усов А.И., Чижов О.С., Шибаев В.Н. Химия углеводов. М., 1967, c.Э.