Способ получения производных азепина или их солей, или энантиомеров Советский патент 1983 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61K31/542 A61K31/55 A61P11/06 A61P17/00 A61P27/02 A61P31/16 A61P37/08 C07D513/04 

сл 36,5 г (0,146 моль) рацематическ го основания З-амино-9,13b-дигидpo-дибeнэГc,f имидазо 1 ,5-а аэепина и 55,1 г (0,164 моль) дибензоил-L (+)винной кислоты растворяют в 1 л метанола. При охлаждении образуется осадок, который отсасывают. Полу чаемые кристаллы перекристаллизовывгиот из метанола до достижения постоянных точки плавления и показателя вращения. Точка плавления 15 152С; tc(.-200 (с 1, метанол). Выделившееся обычным образом основа ние растворяют в метаноле и с помощью эфирной соляной кислоты переводят в гидрохлорид. Точка плавления 266-269°С, Ы -285°(с 1; спирт). Аналогично получают (+) эна тиомер при применении дибензоил-D-(-)винной кислоты. Гидрохлорид име ет точку плавления 266-269С; CctJ, +285 С (с 1; спирт). При относительно низкой токсичности новые про изводные азепина отличаются продолжительными противоаллергическим, противогистаминным и противосеротонинным действиями, кроме того ,они задерживают скопление кровяных плас тинок. Терапевтическими возможностя ми применения новых соединений являются, например, лечение реакций, вызываемых путем высвобождения гист мина или серотонина, бронхиальная астма, аллергические бронхит, ринит конъюнктивит или диатезы. Особенное значение для терапевтических целей имеет хорошее оральное действие сое динений. Оральное действие является также значительным преимуществом по сравнению с динатриевой солью бромоглициновой кислоты, являющейся торговым продуктом для лечения бронхиальной астмы и аллергического бронхита. Для определения активности соединений проводились опыты на ал- . лергизированных крысах после пассивной сенсибилизации животных с антителами иммун-глобулина Е с последующей антигенпровокацией. Таким образом вызывались пассивная кожная анафилаксия (ПКА) и пассивная анафилаксия (ПАЛ). Антианафилактическое действие новых-соединений подтверждалось на собаках, у которых проявляется повышенная чувствительность кожи к антигену аскарида. . Антигистаминическое и антисеротонинное действия подтверждались тек что после внутривенной дачи или да- . чи через рот соединения тормозят у крыс, собак и обезьян полученные путем внутривенной инъекции гистамина волдыри. Определение количества осуществлялось путем измерения волдыря после экстравазации красителя в кожу. Антисеротонинное действие доказывалось активностью относительно отека лапы крысы, вызываемого серотонином. Результаты опытов приведены в таблице.

Способ получения производных азепина общей формулы при Х-СН, 0,5, где R H; 7-CI , Rj-H, 6-CI, б-СН,, R,, 12-С I при , R H, R,j, 12-Cl при , S; Я 6-ОСНз, В, при X S, или их солей, .0 т л и ч а ю щ и и с я Тем, что соединение общей формулы И где В , R,X имеют указанные значения подвергают взаимодействию с бромцианом в среде тетрагидрофуранй с после-: . Л дующим выделением целевого прЬдукта тт в свободном виде, в виде соли или ц , энантисмеров.