Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1989 года по МПК C07D285/04 A61K31/425 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, в частности новых гетероциклических соединений формулы .

HO V o-Ai7CONH ЧН ЬЗ-А -СООН

Кл (I)

где R. - низшая ацильная группаi

R - низшая алкильная группа; Het ,- остаток тиадиазола,- А и низшая алкиленовая группа, являющихся антагонистами медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-A, представляющего собой смесь лейкотриенов - липоксиге- назных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи,уменьшении сокращений сердца и т.д. Указанное свойство предполагает возможность применения соединений формулы (I) в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезнях сердца и мозга, вызываемых SRS-A.

4 СО 0

сл

О4

Смесь 1,А2 г 2,4-диокси-З-пропил- ацетофенона, 2 г этил-4-бромбутирата 1,5 г карбоната калия и 10 мл п,п- -диметилформамида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре После прибавления 100 мл воды в реакционную смесь продукт экстрагируют с помощью 30 мл толуола.Экстракт промывают водой и сугаат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а полученный таким образом остаток наносят па хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая 1,5 г этил-4-(4- -ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бути- рата в виде масла. 1,3 г этого масла

он т осн2Соос,Н5

(СН2)2СНз (СН2)2СНз(СН2)2СНз

растворяют в 40 мл 80%-ного метанола, в котором растворено 2 г гидроокиси калия. Раствор оставляют стоять в течение 1 ч.

К реакционной смеси прибавляют 20 мл воды и отгоняют метанол при пониженном давлении. Полученный таким образом водный раствор подкисляют 5%-ный хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой и сугаат над безводным сульфатом магния.Растворитель отгоняют, получая 1,1 г 4-(А-ацетил-3-окси-2-пропш1фенокси)- масляной кислоты.т.пл. 138-139°С.

П р и м е р 2 (справочный).

О

Изобретение касается производных гетероциклических соединений ,в частности, получения соединений общей ф-лы: 4-R₁, 3-OH-2-R₂-C₆H₂-O-A₁-C(O)-S-NH-Гет-S-A₂-C(O)OH, где R₁-низший ацил

R₂-низший алкил

Гет-остаток тиадиазола

A₁ и A₂ - низшие алкиленовые группы, которые являются антагонистами медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-A, представляющего собой смесь лейкотриенов-липоксигеназных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, что может быть использовано в медицине для лечения аллергических заболеваний, вызываемых SRS-A. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ С АКТИВНОСТЬЮ, НЕ ХАРАКТЕРНОЙ ДЛЯ ДАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕДУТ ГИДРОЛИЗОМ НИЗШЕГО АЛКИЛЬНОГО ЭФИРА УКАЗАННОЙ КИСЛОТЫ В ПРИСУТСТВИИ ОСНОВАНИЯ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА МАЛОТОКСИЧНЫ (LD₅₀*981000МГ/КГ), ОБЛАДАЮТ ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ И БОЛЕЕ ВЫСОКОЙ АБСОРБЦИОННОЙ СПОСОБНОСТЬЮ ПРИ ОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ. 1 ТАБЛ.

Смесь 3 г 2,4-диокси-З-пропилаце- тофенона, 2,5 г этилбромацетата, 2,3 г безводного карбоната калия и 3t) мл метилзтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, прибавляют 50 мл толуола, смесь последовательно промывают водой, разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и водой. Затем ее сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекрис- таллизовывают из смеси .толуола и н-гексана и получат 2,8 г этил-(4- -ацетил-З-окси-2-пропилфенокси)ацетата, т.пл. 66-66,5 С.

ОСНгСООН (СН2)2СНз

(СН2)2СНз

0

5

0

Смесь полученного продукта, 20 мл метанола и 8 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия перемешивают 2 ч при . Затем полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, прибавляют 30 мл воды и промывают толуолом. Водный слой подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении Полученный остаток перекристаллизо- вывают из изопропанола, получая 2,3 г (4-ацетил-3-оксл-2-щ)опш1фенок- си)уксусной кислоты, т.пл.1AO-141 C.

П р и м е р 3 (справочный).

N-N. Jl 1

осн соъзн -

К смеси 0,7 г (4-ацетил-З-окси- -2-пропилфенокси)уксусной кислоты, полученной по примеру 2, 0,6 г этил- t(5- MHHo-1,3,4-тиадиазол-2- -ил)-тио ацетата, 10 мл пиридина и 1 мг п-толуолсульфокислоты прибавляют 0,57 г дициклогексилкарбодиими- да и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Нерастворимые Соединения отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, К полученному остатку прибавляют этилацетат и смес промывают последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой,раз- бавленнрлм водным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем ее сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекрис- таллизовывают из 2-метоксиэтанола и получают 0,8 г (5-(2-(4-ацетил-3- -окси-2-пропилфенокси)ацетамид)- -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио1уксусной кислоты, т.пл. 183-184 С.

О

дх

0(СН2)зСООН нО- ОССН зСООН з СН СООСНз (СН2)2СНз(CHiliCHj

N-N

ii ч 0(CH2)3CONH 5 SCH2COOH .

(СН2)2СНз

к раствору 0,42 г 4-(4-ацетил- -З-окси-2-пропилфенокси)маспяной кислоты, полученной по примеру 1,растворенной в 10 мл пиридина, прибавляют 0,31 г метил-(5-амино-1,3,4-ти- адиазол-2-ил)тио ацетата, 0,4 г ди- циклогексилкарбодиимида и 3 мг п-толуолсульфокислоты, смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентрируют,Полученный твердый остаток без дальнейшей очистки растворяют в растворе 1 г гидроокиси калия в 20 мл 90%-ного метанола. После отфильтровывания нерастворившихся соединений фильтрат оставляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре, К полученной реакционной смеси прибавляют 20 мл воды, после чего метанол отгоняют при пониженном давлении. Полу- .

Найдено,%: С 50,47, Н 5,14; N 9,24i S 14,38.

Г.„Н„ЫзО,5г

Вычислено, %: С 50,32; Н 5,11- 5 N 9,26; S 14,14.

Пример 4. Берут исходное соединение по примеру 3.

Целевое соединение:(5-(2-(4-аце- Q тил 2-окси-2-пропилфен6кси)-ацетамид) 1,3,4,-тиадиазол-2-ил)тиоjyKcyc- ная кислота

N-N

jy Ч

CONH g- (CH lCH:

т.пл. 224-226 С. Найдено, %:С 47,97; Н 4,41,- 9,76; S 15,94. С ,-,H,3NsOtS,

Вычислено, %: С 47,99; Н 4,50,- 9,88 i S 15,07. П р и м е р 5.

N

N-N

дх

ченный водный раствор промывают 20 мл

этилацетата, Водньш раствор подкисляют 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют зтилацетатом,Полученный экстракт промьшают водой,сушат над безводным сульфатом магния,раств оритель отгоняют и получают 0,3 г i С5-4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенок- си)-бутириламидо)-1,3,4-тиадиазол-2- -Ш1)3-тио уксусной кислоты.

ЯМР-спектр (CDC13, ДМСО-б,ч/млн):

0,87 (ЗН, триплет) ; 1,1-1,7 (2)-; 2,57 (ЗН, синглет); ,0 (6Н); 4,07 (2Н, синглет); 4,11 (2Н, триплет)- (1Н, дублет); 7,78 (1Н, дублет)} 12,80 (1Н, синглет).

Предлагаемые соединения общей формулы (I) являются сильными антагонистами по отношению к действию SRS-A, и следовательно,пригодны для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например,бронхиальной астмы, аллергического нас- морка, уртикарии и пр.) вызываемых SRS-Л, а также ишемических болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и прочее, вызываемых SRS-Л.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя, наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию SRS-A, также соединения, обладающие активностью ,ингибирующей выработку и выведение SRS-A, и броихо- дилаборным действием наряду с указанной активностью. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-A и LTD у морской свинки.

Самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Constantine (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержаигую 10 мл раствора Тироде,уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5% углек 1слого газа при ЗУС, Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин, В течение этого перио- да раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г. Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрически и с помощью линейного преобразователя и записывают на приборе Recticorder. Сократительную реакцию илеума на субмаксимальную концентрацию SRS-A (полученного из легких морской свинки), 10 моль, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения формулы (I) инги- бирумт в течение 20 мин. Результаты испытаний даны в таблице.

При испытании на токсичность

минимальная летальная доза, опреде

ленная в случае орального введения предлагаемого соединения мышам и крысам, в каждом случае была более, чем 1000 мг/кг,

Для ограничения динамической роли SRS-A и для модулирования его действий при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфический и активный in vivo рецеп- торньй антагонист. Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить орально активное соединение. Соединение FPL 55712 формулы (А),

О

II

(А)

о

COONa

0

5

0

5

0

0

5

5

проявляет потенциальную анти-SRS-A активность в изолированных тканях и является аналогом соединений формулы (1), Однако его период биологического полуразложения очень короток и оно очень плохо усваивается орально.

Новые соединения формулы (I) в сравнении с аналогом формулы (А) обладают более высокой абсорбционной способностью г фи оральном введении, вследствие чего они обладают пролон- пфованным действием в сравнении с аналогом. Формула и 3 о б р е т ея и

Способ получения гетероцик.пичес- ких соединений формулы

R;Y

coNH-met}-S-AI-соон

-R,

где R,

R, Het

A ,и

A - низшая алк1шеновая группка, отличающийся тем,что сложный эфир формулы

lY

Н0ЛуЛо-Аг CONH--me S-A2-COOR,,

R2

где R,, R,,

А,,Het

и А 7. имеют указанные значения;

Rj- низшая алкильная группа, подвергают гидролизу в присутствии основания.

-низшая ацильная группа;

-низшая алкильная группа

-остаток тиади.13ола;