Способ получения производных дибензимидазоазепина или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D491/04 A61K31/55 A61K31/553 A61K31/554 C07D487/04 C07D495/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных азепина обладающих ценными фармакологически ми свойствами, в частности к способ получения производных дибензимидазоазепина общей формулы где R - метил, этил, изопролил или аллил; водород или метил; водород, метил или хлор; кислород, сера или метилен, пунктирная Линия означает наличие простой или двойной связи. Или их гидрохлоридов или гидробромидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности антиаллергической активностью. Известно применение натриевой со хромоглициноБОЙ кислоты (инталь) в качестве средства с высокой антиаллергической активностью у . Известен способ получения иминопроизводных гетероциклических соеди нений путем циклизации соответствую щего аминопроизводного бромцианом в среде органического растворителя, например тетрагндрофурана 2. Цель изо15ретения - способ получения новых производных азепина общей формулы (1), обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных дибензимидазоазепина фо мугал (1), соединение общей формулы (1 где пунктирная линия, радикалы R, R Rj и X да1еют указанные значения, подвергают взаимодействию е бромцианом в среде органического растворите ля с последуюорн выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлореда или гидробромида. Пример 1, Гидробромид 2-метил-З-имино-1,2,9,13 Ь-тетрагидро-3-Н-дибенз(с,J имидазо (1,5-а)азепина (соединение 1). Размешивая, к суспензии 7,15 г (0,03 моль) 6-метиламинометил-6,11-дигидро-5Н-дибенз (Ь,е)азепина (формулы TI; R, и R2 Н; R X -CHj-; пунктирная линия - простая связь) в 70 мл абсолютного этанола прибавляют раствор 3/2 г (0,03 моль) бромциана в 8 мл абсолютного тетрагидрофурана. При слегка экзотермической реакции образуется раствор, который перемешивают еще при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к реакционному раствору прибавляют простой эфир. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и сушат. Выход 8,6 г (83% от теоретического); т.пл. 247-250°С. После пере-, кристаллизации из смеси метанола и уксусного эфира целевой продукт имеег т.пл. 247.-250°С. Пример 2 Гидробромид 2-метил-3-11мино-2,3-,чигидро-9Н дибенз . (c,f)-имидазо (1,)азепина (соединение 2),. : К раствору 44,4 г (0,188 моль) 6-метиламинометил-морфантридинг (формула .Ц; пунктирная линия двойная связь; R, и R2 И; R X CHg), размешивая и охлаждая льдом, по каплям прибавляют раствор 19,93 г (0,188 моль) бромциана в 140 мл абсолютного тетрагидрофурана, Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем прибавляют уксусный эфир. Образовавшиеся ристаллы отсасывают и. сушат . Выход 49,5 г (77% от теоретичесого); т.пл. 287-289°С. После переристаллизации из смеси этанола и ксусного эфира целевой продукт имеет .пл. 291-293 с. Аналогично получают соединения -16, сведенные в табл.1.

.Таблица 1

Способ получения производных ;дибензимидазоазепина обнови формулы где R - метил, этил, изопропил или аллил; R,- водород или метил; Pv,j- водород, метил или хлор; .X - кислород, сера или метилен; пунктирная линия означает наличие простой или двойной связи; или их гидробромидов или гидрохлоридов, о тличающийся тем, что соединение общей формулы О) где пунктирная линия, радикалы R, В R,и X имеют « указанные значения, подвергают заимодействш) с бромцианом в среде органического растворителя с послесл ел дующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида или гидробромида. О1 00

-GfljН

-СН,Н

-S«5« -СНу- Двойна Аллил -Hgo-rCjHj. Н То же -От- Н -S- ,44.4

51,7

(из метанола, простого эфира), НВг связь

iiL iEiTzr iii i;i

12

6-СН Н ,

13 -СН.

6-СН Н -S14 -СН,

6-СН 12-CH -S15 -СНб-СН- Н -016

6-СН 12-С1 -0-СН,

Опыты по исследованию антиаллергической активности проводят на аллергизированных крысах после пассивной сенсибилизации животных антителами и последунедей провокации антигена. Таким образом вызывают пассивную кожную анафнпаксюо. Данные по антиаллергической активности новых соединений и известного продукта сведены в табл.2.

Таблица 2 3,9 50 4,3 3,9 2,,9 4,0

Продолжение табл.

303-305 63,7 (из метанола, уксусного эфира)

327-328 71,8 (из метанола, уксусного эфира)

295-297 47,2 (из метанола, уксусного эфира)

257-259 69,0

ростая (из метановязьла, уксусного эфира)

о же

288-298 49,9 (из метанола, уксусного эфира)

Продолжение табл. 2

Инталь 10,0

(из- вестный) 55 Данные табл. 2 свидетельствуют о том,что новые соединения являются более активными (максимальная эффективная доза ЭД50 5,9 мг/кг) , чем известное. Опьуты по изучению антигистаминной активности проводят на крысах, .У которьос путем внутрикожной инъекЦии гистамина вызывают волдырь. После экстравазйции синего красителя Звенса в кожу определяют объем волдаря. Результаты опытов сведены в табл.3.

I 1551588

Таблица 3Таким образом, предлагаемый споАнтй йст йнная ак-Тлд; 7Соедитивность,Эд,о.мг/кг ; мг/кг нение Внутривен- I Чере Через рот но I рот 1 (мьшь) i „ ООП и,и/ 1 /ou „I1 ° позволяет получать новые производные азепина общей формулы (1), обладающие ценными фармакологическими свойствами , в частности антиаллергической активкостью.