Способ получения 4 @ -(9-акридиниламин)-3 @ -метоксиметансульфонанилида или его лактата Советский патент 1990 года по МПК C07D219/10 

Изобретение относится к способу получения 4 -(9-акридиниламин)-3 - -метоксиметансульфонанилида или его лактата, обладающих высокой противоопухолевой активностью.

Целью изобретения является упрощение процесса и повьпление выхода целевого продукта за счет изменения способа проведения процесса, позволяющего исключить необходимость защиты аминогруппы в 4-нитро-о-анизи-. дине, а также использование токсичных и трудносинтезируемых промежуточных продуктов.

Пример, 149г N-фенилантра- ниловой кислоты и 77 мл тионилхлорида в 700 мл безводного бензола переме- щивают при комнатной температуре , после чего под вакуумом выпаривают растворитель и избыток тионилхлорида. В остаток добавляют 700 мл петролейного эфира, полученное перемешивают и фильтруют. Осадок дважды промывают 100 мл петроOiО О1

СО

ю

со

ы

,1 Йиого Эфира и соединенные эфирные фильтраты выпаривают под вакуумом. В остаток добавляют 1000 мл сухого бензола, 235 г 4-нитро-о-анизидина и полученное нагревают 1,5 ч при температуре кипения. Горячую реакциочную смесь фильтруют, причем осадок дважды промывают 100 мл сухого бензола. Из соединенных бензольных фильтратов вьтаривают 800 мл растворителя , затем добавляют 200 мл этанола, после чего отфильтровывают осажденный продукт, который трижды промывают 100 мл этанола. После просушк получают 229 г желтого продукта в форме N -(2-метокси-4-нитрофенил) амида N-фенилантраниловой кислоты,что представляет собой 90% теоретическог выхода, т.пл. 1А1-1 42 с, 218 г полученного N - (2-метокси-4-нитрофенил)- -амида М фенилантраниловой кислоты добавляют в 1500 мл бензола и восстанавливают при непрерывном перемешивании водородом в присутствии никеля Ренея в течение 2 ч. В смесь, полученную после реакции, добавляют 300 г безводного сульфата натрия и через 3 ч отфильтровывают осушающее средство и катализатор, остаток на воронке трижды промывают 200 мл бензола. Соединенные фильтраты уплотняют под вакуумом до объема 1000 мл, добавляют 53 мл сухого пиридина, 51 мл хлорида метансульфоновой кис- лоты и подогревают 3 ч до кипения Затем вьтаривают под вакуумом растворитель, а остаток растворяют в 1500 мл 4%-ной гидроокиси натрия, Полученньш раствор фильтруют, причем фильтрат медленно вьшивают в интенсивно перемешиваемую в количестве 1500 мл 7%-ную соляную кислоту со льдом. Осажденный первичный продукт фильтруют, трижды промывают 200 мл дистиллированной воды и кристаллизуют из этанола, причем получают 210 г N -(4-мeтaнcyльфoнaмид-2-мe- тoкcифeнил) амида N-фенилантраниловой кислоты с т.пл. 141-142 С, что представляет собой 85% теоретического выхода. В 206 г полученного N - -(4-метансульфонамид-2-метоксифенил) амида N-фенилантраниловой кислоты добавляют 300 мл хлорокиси фосфора и нагревают под обратным холЬдильни- ком при температуре кипения в течение 1 ч. Затем хлорокись фосфора под .вакуумом отгоняют, а в остаток до

0

5

0

5

0

5

0

5

бавляют 300 мл диоксана, все перемешивают и фильтруют. Полученный продукт промывают три раза 100 мл диоксана. Осадок растворяют в смеси 2500 мл 4%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 500 мл диоксана, полученный раствор фильтруют, причем фильтрат медленно вливают при интенсивном перемешивании в 3000 мл 8%-ного водного раствора кислого углекислого натрия. Осажденный продукт отфильтровывают, трижды промывают 250 мл дистиллированной воды и в горячем состоянии растворяют в 750 мл диметилацетамида.

Полученный раствор фильтруют, фильтрат нагревают до 90 С, причем при интенсивном перемешивании в него добавляют 1200 мл дистиллированной воды с температурой 80 С. Смесь, из которой начинает кристаллизоваться продукт, постепенно охлаждают до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывают и трижды промывают 100 мл этанола, просушки получают 169 г 4-(9-акридиниламин)- -З -метоксиметансульфонанилида с т.пл,232-233 С, что представляет собой 86% теоретического выхода.

Найдено, %: С 64,20; 64,22; Н 4,87; 5,02,

Ci,H,9Nj03S

Вычислено, %: С 64,10; Н 4,87о

15,7 г 4-(9-акридиниламин)-3 - -метоксиметансульфонанилида раство- I ряют при перемешивании 40 мл 40%-ной. молочной кислоты при 80 С, В полученный таким образом смешанный раствор по порциям добавляют 600 мл диоксана. Из раствора начинает кристаллизоваться продукт, через 1 ч перемешивание прекращают, причем раствор оставляют на 10 ч. Возникший осадок отфильтровывают, промывают тремя порциями по 50 мл диоксана и сушат, после чего получают 17,6 г лактата 4 -(9-акридиниламин)-3 -метоксиметансульфонанилида с т,пл,168- 174 С, что представляет собой 91% теоретического выхода.

Найдено,%: С 59,41, Н 5,26, N 8,39

BbmHc1ieHof%: С 59,61; Н 5,21; N 8,69

Полученный продукт растворяют го- рячим в 115 мл этанола, затем охлаждают , фильтрзтат и промывают 20 мл ,

5

этанола. После сушки получают продукта с т.пл. 168-174 С с 70% от теории.

Формула изобретения Способ получения 4-(9-акридинил- амин)-3 -метоксиметансульфонанилида или его лактата,исходя из 4-нитро-о- -анизидина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, N-фенилантраниловую кислоту хлорируют в бензоле, на полученный хлорид N-фенилантраниловой кислоты 1действуют избытком 4-нитро-хганизид1,инй) в бензоле, образовавшийся Н-(2-ме- токси-4-нитрофенил)-амид N-фенилантраниловой кислоты гидрируют и затем

метилсульфонилируют хлоридом метил- сульфоновой кислоты, полученный N (4-метансульфонамид-2-метоксифенил)- амид N-фенилантраниловой кислоты циклизуют хлорокисью фосфора до 4 - (9-акридиниламин)-з -метоксиметансульфонанилида, который растворяют в смеси водного раствора гидроокиси

щелочного металла и диоксана, а затем осаждают водным раствором кислого карбоната щелочного металла и кристаллизуют из смеси диметилацетами- да с водой, образовавшийся 4 -(9-акридиниламид)-3 -метоксиметансульфо- нанилид вьщеляют или растворяют в молочной кислоте и полученный лактат осаждают диоксаном, а затем кристаллизуют из этанола.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4Ъ-(9-акридиниламин)-3Ъ-метоксиметансульфонанилида или его лактата, обладающих противоопухолевой активностью. С целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта N-фенилантраниловую кислоту хлорируют в бензоле, на полученный хлорид действуют избытком 4-нитро-о-анизидина в бензоле с последующим гидрированием и метилсульфонилированием хлоридом метилсульфоновой кислоты. Полученный NЪ-(4-метансульфонамид-2-метоксифенил)-амид N-фенилантраниловой кислоты циклизуют хлороксисью фосфора до 4Ъ-(9-акридиниламин)-3Ъ-метоксиметансульфонанилида, который растворяют в смеси водного раствора гидроокиси щелочного металла и диоксана, а затем осаждают водным раствором кислого карбоната щелочного металла и кристаллизуют из смеси диметилацетамида с водой. Образовавшийся 4Ъ-(9-акридиниламид)-3Ъ-метоксиметансульфонанилид выделяют или растворяют в молочной кислоте и полученный лактат осаждают диоксаном, а затем кристаллизуют из этанола.

Редактор И. Шулла

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор О.Кравцова

Заказ 3458

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Тираж 317

Подписное