N-гликозиловые производные даунорубицина,проявляющие антибиотическую активность Советский патент 1983 года по МПК C07H15/252 A61K31/704 A61P31/00 

М

сд ю Изобретение относится к новым пр изводным даунорубицииа формулы I Оо где R - деэоксифруктозил, глюкозил дезоксикетоарабинозил, дезокси-4-cij -D-глюкопиранозил, проявляющим антибиотическую активность, и которые могут быть исполь зованы в медицине. Наиболее близким по структуре и проявляемым свойствам к соединениям формулы 1 является даунорубицин формулы II №Х HoV проявляющий антибиотические свойства Cl 3. Цель изобретения - изыскание новых соединений, проявляющих антибио тическую активность, расширяющих арсенал средств воздействия на живо организм. Цель достигается свойствами соединений формулы I, проявляксцим антибиотическую активность . Предлага мые соединения получаются синтезом, основанным на известной реакции гид рок силсодержащих соединений с амино содержащими соединениями Г2 и закшочается во взаимодействии даунорубицина в виде основания с углевод ной компонентой в диметилацетамиде в присутствии уксусной кислоты. П р и м е р 1. 0,58 г даунорубицина в виде хлоргидрата растворяют 2 мл воды, добавляют двухкратный молярный избыток имидазола и три ра экстрагируют 25 мл смеси хлороформа и метилового спирта в отношении 10:0,5. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при уменьшенном давлении при 15-20°С. полученный даунорубицин в виде основания растворяют в 3 мл диметилацетамида, добавляют 0,3 г глюкозы и 0,003 мл уксусной кислоты и смешивают при 35°С в течение 12ч. После окончания реггкции добавляют 150 мл этилового эфира, осадок цент рифугируют, несколько раз промывают 5 мл хлороформа, а остальной осадок очищается методом колоночной хроматографии -на Sephadexe в составе метанол : хлороформ 5:1, После загустения раствора добавкой этилового спирта осаждают К-(1-дезокси-фруктоз-1-ил)-даунорубицин, промывают этиловьаи спиртом и сушат при уменьшенном давлении. Получено О, 56г производной, указанной выше, что составляет 80% теории. Т.пл, с разложением 183°С. Пример 2. О,53 г даунорубицина в виде основания и 0,3 г глюкозы растворяют в 3 мл диметилформамида и смешивают при 35°С в течение 12 ч. После окончания реакции добавляют 150 г этилового эфира, осадок центрифугируют, несколько раз промывают 5 мл хлороформа, а остальной осадок очищают методом колоночной хроматографии на Sephadexe ЬНгоН составе хлороформ : метанол 5:1. После сгущения раствора добавкой этилового эфира осаждают Н-(-глюкоз-1-ил)-даунору;бицин, который промывают этиловым эфиром и сушат при уменьшенном давлении. Получено 0,45 г производной, указанной выше, что составляет 60% теории. Пример 3. О,53 г даунорубицинаи 0,3 г рибозы растворяют в 3 мл диметилацетамида, добавляют 0,03 мл уксусной кислоты и смешивают при в течение 12 ч. Дальше поступают как в примере 1. Получено 0,5 г И-{1-дезоксикетоарабиноз-1 ил)-даунорубицин, что составляет 70% теории. Температура плавления с разложением 170-173°С. Пример 4.0,53г даунорубицина в виде щелочи и 0,75 г мальтозы растворяют в 5 мл диметилацетамида ,, добавляют 0,1 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при 35°С. После окончания реакции добавляют 100 мл этилового эфира.Полученный осадок отделяют на центрифуге и очищают по методу колоночной хроматографии на Сефешексе JIX-20 в метаноле. Затем выполняют концентрирование раствора и с помощью этилового эфира осаждают N-( 1-дезо1(Си-4-) -D-гJшкoпиpaнoзил(-фруктоз-1-ил) рубидомицин в количестве 0,8г, что составляет 50% теории.Т,пл. с разложением 187-189 С. Полученные производные обладают противонеопластической активностью по отношению к лейкемии L 1210. Биологическая активность даунорубицина и его производных по отношению к мышиной лейкемии L 1210 приведсгна в таблице.

Т/С обозначает отношение срюднего времени жизни леченных мышей к группе нелеченных мьаией (10 штук).

Исследования проводились при прививке мышам породы CDF клеток лейкемии L 1210 в количестве 10 в нулевой день. Лекарство вводилось в брвошину ежедневно в течение 5 дней.

Из приведенных данных видно, что новые соединения формулы 1 по биологической активности не уступают нз25 вестному антибиотику даунорубицину.

и-Гликозиловые производные даунорубицина формулы где R - дезоксифруктозил, гопокозил, дезоксикетоарабинозил, дезокси-4-ot-D-глюкопиранозилофруктозил, (Л проявляющие антибиотическую активность.