Способ получения антрациклингликозидов Советский патент 1983 года по МПК C07H15/252 A61K31/704 

ного резонансаСсвсе показывает наличие поглощения при величинах 1,37 (S, CHj-C-S ); 2,38 (4, СН, 3,55 t-S, С-4-ОСН5); 4,02 s , две ароматические группы OGHj) 15,33 .(широкий сигнал, С-7-НЛ и 5,43 f Ч широкий сигнал, ). Раствор соединенияtW) , 0,230 г 0,37 ммоль) в 0,25 М водном раствор едкого натра 25 мд1 вкедерживают в 30 мин при комнатной темпер туре и перемешивании. Полученный ра вор разбавляют водой (30 мл, доводят до рН 3 при помоци 0,25 М раствора соляной кислоты и экстрагируют хлороформом с целью удаления загряз някщих примесей. Водную фазу, доведенную до рН 8,2 с помсхаью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, экстрагиру от хлороформом (3x100 мл). Соединённые органически экстргцсты высуишвают над безводным сульфате натрия, доводят до неболь шого объема и пддлисляют до достиже ния значения рИ 4,5 с помснцью 0,5 М раствора хлористого водорода в метаноле. Добавление Достаточного коли чества петролейного эфира позволяет осадить 4-О-метил-11-деоксидаунорубицин (II) в виде его хлористово дородной соли (0,200 г; 0.36 цфюль выход 97,2% т.пл. 194-197 с (с разложением); масс-спектр в условиях полейой десорбции, w/e 525 (), Спектр инфрак11 ясного излучения (KBf) показывает наличие поглощения.при . величинах 1710 ЧсосГНэЪ .1670, 1$20 и 1590 см (полосы погло11ения хинона). Видимая часть спектра ультрафиолетового излучения показывает наличие максимсшьного поглощения при значениях 227, 260, 284, 417 и 434CSii) им (El 500, 330,173, .,167 и 146). . П р и М е р 2. 4-О-Метил-11- ; - деоксидоксорубицин (.Х) ffCE/20291) Раствор соединения 11 (.0,180 г 0,34 ммоль) в безводном метаноле (2,5 мл)I безводном диоксане (6.,9 мл);и этиловом эфире ортомуравьиной кислоты ( 0,18 мл) обрабатывают 1,3 М раствором брома в хлороформе.,Спустя 2 ч при полученный раствор выливают в петролейный эфир (18 мл) и простри диэтиловый -. эфир (36 мл). Осадок отфильтровывают, промывают простым дйэтиловым эфиром и высушивают в условиях вакууму. Полученный таким образом продукт растворяют в ацетоне (5,8 мл) и добавляют 0,25 М водный.раствс«) бромистого водорода (5,8 мл). Эту рёакцирнную cMiscb выдерживают в тече,ние ночи при комнатной темпе атуре, затем к ней добавляют 20%-ный водный раствор муравьинокислого натрия ,35 мл). Этот раствор выдерживают в течение 24 ч при . Полученную смесь экстрагируют хлороформом с целью удаления загрязняющих примесей, а затем доводят до рН 7,5 с. помощью насьвденного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу прокивают водой, высушивенст над безводным сульфатом натрия, растворяют в н-пропаноле и доводят до небольшого объема. Добавление 2,1 н.раствора хлористого водорода в метаноле и простого диэтиловрго эфира в достаточном количестве дЛя того, чтобы вызвать осаждение, позволяет получить 0,135 г (0,23 ) выход 67,6%) 4 -О-метил-11-деоксидоксорубицина (У) в виде его хлористоводородной смолы; т.пл. 189-19З С, масс-спектр, в условиях полевой десорбции, In/e (Н. Спектр инфракрасного излучения (КВу) показывает наличие поглощения при величинах 1725 (соСНаОН), 1670, 1630 и 1590 СМ ( полосы поглощения хинона). Видимая часть спектра ультраф.олетового излучения в() показывает наличие максимального поглощения при величинах-227, 25.9, 285 (5ti) , 418 и 436 (Sfi) (ЕГ 673,424, 221, 177 н 151). Пример 3. 4 , 6-Ди-О-меткл-11-деоксидаунорубицин (Vll)(FCE/20302 ). Щелочной гндролиз 4, -ди-О-метил-11-деокси-М-трифторацетилдаунсфубииина(У 0,180 г; 0,23 юлоль), произведенный вслед за процедурой, описанной в примере 1, позволяет полу.чить 4 , б-ди-О-метил-И-деокси.даунорубицин. в виде его хлористоводородной соли (Vli) (0,030 г; 0,05 ммоль) (выходД8%), т.пл. 182-185 С с разложением } масс-спектр, в условиях полевой десорбции, vr/e 539 (MV. Спектр инфракрасного излучения Кв показывает наличие поглощения при величинах 1710 (СОСН,) 1670 и 1590 см (полосы поглощения хинона). Видимая часть спектра ультрафиолетового .излучения (в ) показывает Наличие максимального поглощения при величинах 223, 260 и 382 нм (, 326 и 109) . Ыовые соединения испытывали -i на клетках Хела в отн шении эффективности клонирования в лабораторны} условиях и при лечении асцит ной лей-кемии Р-388 у мвсией по сравнению с даунорубицином.и доксорубицином. Данные, представленные в табл. 1, показывгиот, что 11-деокси 4-0-метильные производные даунорубицина IN) и даунорубицина (vi являются менее цитотокснчными, чем их исходные соединения-. Такйм образом, они также являются менее токсичными в естественных уело1017173

ВИЯХ и при максимальной допустимой дозе показгши наличие противоопухолевой активности, сравнимой с этой активностью у исходных соединений

Влиян(е на эффективность клонирования клеток Хела в лабораторных условиях

(табл. 2). Особый интерес представляет соединение (Vt) , которое отличается широким диапазоном активных и . нетоксичных доз..

Та б-лица

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРАЦИКЛИНГЛИКОЭИДОВ Общей формулы . О , Hei(i) BjiO где R-t - водород или гидроксил; RgW Rj,-. независимо друг от друга водород или метил, при условии, что Rj и Rj ие являются одновременно водородом, отличающийся тем, что, . 11-деоксидаунорубицин псшвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты в безводном хлороформе, полученное при этом соответствующее lJ-трифторацетильное производное обрабатывают йодистым метилом ;В присутствии ОКИСИ Серебра, отделят полученный таким образом 4-0-метил-И-деокси-Х-трифторацетилдаунорубицин от одновременно образующегося 4-6-ди-0-метилг11-деокси-АА-трифторацетилдауиорубищсна посредством хромато17рафии на колонке с силикагелем с использованием градиентного раствора смеси хлороформа с метанолом, отдельно удгшяют из каждого соединения запретные N-трифторацетильные группы с помощью мягкого щелочного гидролиза с получением свободного :гликозидного основания I ), кото:рое выделяют с помощью обработки раствором хлористого водорода в метаноле D виде хлористоводородной соли или в случае необходимости подверга;ют реакции с бромом в хлороформе, и полученное соответствующее 14-бром:производное гидролизуют при комнатной :температуре раствором муравьинокисло:го натрия с получением производного доксорубицина общей формулы

Примечание: Клетки Хела подвергали воздействию лекарственных препаратов в течение 24 ч, а затем высе вали на чашки. Число колоний определяли 5 дней спустя.

Противоопухолевая активность при лечении асцитной лейкемии Р-388 у мышей

I Та блица 2