Способ получения 4-йодпроизводных антрациклингликозидов Советский патент 1985 года по МПК C07H15/24 

1 Изобретение относится к способу пол гчения новых гликозидных антрациклиновых антибиотиков, конкретно 4 -йодпроизводньпс антрациклинглико зидов общей формулы О он оснзО он I Шз -0 Ъ1Н-СОСРз где R - атом водорода или оксигруп обладающих противоопухолевой актив ностью. Известны антрациклиновые гликоз ды - даунорубицин и доксорубицин, проявляющие противоопухолевую акти ность. Цель изобретения - получение но вых производных гликозидных антра1ЩКЛИНОВЫХ антибиотиков. Поставленная цель достигается т что согласно способу, заключающему ся в том, что 4 -деокси-4-йoд-N-т фторацетилдаунорубицин формулы О ОН /-т Ъ1Н-СОСГз подвергают мягкому щелочному гидролизу в среде ацетона в течение 3 ч прл с помощью водного 0,1 н, раствора гидроокиси натрия, после чего полученное свободное гликозидно основание или переводят в хлористоводородную соль, или подвергают взаимодействию с бромом и полученно 14-бромпроизводное обрабатывают вод ным раствором формиата натрия для получения 4 -деокси-4 -йодоксорубицина, который также вьщеляют в виде хлористоводородной соли. 50 2 Пример 1.4 -Деокси-4 -йододаунорубицин (1 R Н), (X00-()t38). Обрабатывают раствор 2,0 г 4. -йодо-N-трифторацетилдаунорубицина в 10 мл ацетона 80 мл водного раствора 0,1 н. NaOH. После 3 ч при 0°С устанавливают рН раствор 4,5 с помощью О,1 н. водного раствора НС1 и экстрагируют хлороформом для удаления агликонов. Затем устанавливают рН водного раствора 8,6 и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют до малого объема и подкисляют до рН 4,5 0,1 н. метанольным раствором НС1 для кристаллизации целевого продукта в виде его солянокислой соли. Выход 1,5 . пл. 157°С (разл.), FD-MS:637 (М). тех на пластинах с кизельгуром Р254(Мерк) с использованием CHCIj: гМеОНгН ОгАсОП 80:20:7:3 (об.), Pf 0,72. П р и м -е р 2.4 -Деокси-4 - ; -йододоксорубицин (1; R ОН), (ХОО0163). Раствор 4 -деокси-4 -йододаунорубицина в смеси метанола и диоксана обрабатывают бромом по известному методу для образования его 14-бромпроизводного, которое при обработке водным раствором форМиата натрия дает 4 .-деокси-4 -йододоксорубицин, который выделяют в виде солянокислой соли. Т.пл. 230°С (разл.), FD-MS : : 653 (М );ТСХ на пластинах с кизельгуром (Мерк) с использованием сне 1J :МеОН: Н О :.АсОН 80:20: 7:3, Pf 0,5. Биологическая активность целевых соединений ХОО-0138 и ХОО-0163. Соединения бьши испытаны в сравнении с даунорубицином (ДНР) и доксорубицином (ДКС) против клеток Hela in vitro. В табл. 1 показано влияние на клонирующую эффективность клеток Hela (обработка в течение 24 ч). Из приведенных данных следует, то ХОО-0138 менее цитотоксичен, чем ДНР, в то время как ХОО-0163 боее цитотоксичен, чем ДКС. Противоопухолевая активность оценена in vivo на мышах, носящих Р338 асцитную ейкемию. Результаты представлены в табл.2. Эксперименты проведены 31 на DF или CDF1 мышах, инокулированных in vivo 1U клеток лейкемии. Оба новых производных являются активными против Р38В лейкемии. Особен но интересным является результат, полученный при лечении мышей с опухолями соединением ХОО-0163: при оптимальной нетоксичной дозе 15 мг/кг XOO-U163 вылечивают более 50% мышей (6/10), а при дозе 10 мг/кг вылечивается 3/10 мышей и наблюдается значительно большее увеличение срока жизни по сравнению с контролем (205%). Следовательно, противоопухолевая активность ХОО-0163 определенн выше, чем у ДКС, который при оптиТаблица 1 04 мальной нетоксичной дозе 10 мг/кг выпечивает мьпней, страдающих опухолями, только случайно. Соединение ХОО-138 также было испытано против Гросс лейкемии (лечение в 1 день после инокуляции опухоли) . В табл. 3 представлены данные действия на Гросс лейкемию, которые показывают, что при оптимальной нетоксичной дозе 11,8 мг/кг ХОО-0138 проявляет более высокую противоопухолевую активность, чем ДНР, и примерно такую же, как у ДКС (СЗН мыши инжектированы in vivo 2-10 клеток лейкемии).

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЙОДПРОИЗВОДНЫХ АНТРАЦИКЛИНГЛИКОЗРЩОВ общей формулы где R - атом водорода или оксигруппа, отличающийся тем, что 4 .-деокси-4-йод-М-трифторацетилдаунорубицин формулы О Т Н-СОСГз (О подвергают мягкому щелочному гидролизу в среде ацетона в течение 3 ч при 0°С с помощью водного 0,1 н, раствора гидроокиси натрия, после чего полученное свободное гликозидное основание или переводят в хлористоводородную соль, или подвергают 00 взаимодействию с бромом и полученное 14 бромпроизводное обрабатывают водным раствором формиата натрия для О получения 4 -деокси-4 -йодоксорубициСП на, который также выделяют в виде хлористоводородной соли.

Соединение

Даунорубицин

ХОО-0138

4 -Деокси-4 -йодо-даунорубицин

Доксорубицин

ХОО-0163

4 -Деокси-4-йододоксорубицин

Доза, (нг/ил) %

Щь

нг/мл

2,57

6,2553

3,1110

15

100О

255

6,2109

25О

12,516

6,270

5,5

25О

6,216

1,591

0,39104

2,9160 165

,ин

4,4160 185

6,6175, 135

4,4140

6,6155

10185 , 75 15

22,5 60

4,4210

ин

6,6260

10265

6,6240

10305

15620

22,5:390 .

Лечение in vivo на 1 день после инокуляции опухоли.

Среднее время выживания обработанных мышей/среднее время выживания контроля X 100. Оценка на основании данных вскрытия.

Таблица 2

0/10

0/10, 0/10 0/10 1/10, 0/10 0/10 7/10, 7/10 0/10 0/10

0/10

0/10, 6/10 8/10

10/10

0/10

0/10

0/10

0/10

0/10

0/10

1/10

Таблица 3

10

13

16,9

22

11,8

15,4

норуби20 30

40

Лечение in vivo на 1 день после инокуляции опухоли.

1181550

8

Продолжение табл. 3.

0/10

0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/10 0/10 0/10 0/10

2/10

0/10

4/8, 6/10

0/8, 0/10

77 8/8 0/8

8/8

0/8 .