Способ получения карбоксипроизводных полиэтиленгликолей Советский патент 1985 года по МПК C07C55/02 

Изобретение относится к способу получения дикарбоновых кислот, которые могут быть использованы для получения бифункциональных производных полиэтиленглйколей (ПЭГ) и синтеза не основе соединений иммобилизованных препаратов, обладающих низкой токсичностью и пролонгированш 1м действием, искусственных антигенов и т.д.

Известен способ окисления дизтиленгликоля до этилеигликолевой кислоты при О-100 С двуокиси или четыреокиси азота при молярном соотношении дигликоль:окисел азота, равном (1:2) - (1:8) О

Однако этот способ не применим для высокомолекулярных ПЭГ, так как а этих условиях протекает деструкция макромолекул.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ получения карбоксипроизводных полиэтиленглйколей путем окисления первичных гидроксильных групп полиэтиленгликолей, заключающийся в том что полиэтиленгликоль (ПЭГ), содержащий концевые СООН-группы, получают контактным.окислением ПЭГ (мол.масса 1,8-10 - 2-Ю) газообразнь кислородом в водной кислой среде (рН 2-4) при 40-120°С (предпочтительно 50-100°С) в присутствии 5-10% от веса исходного ПЭГ катализатора содержащего Ft и Pd, нанесенных на активированный уголь с пористостью 1,0-1,6 см/г. Время реакции 6-12 4p

Однако высокомолекулярный ПЭГ (6000 и вьше) неустойчив в кислой среде. Поэтому проведение окисления ПЭГ по указанному способ при рН 2-4 сопровождается значительной деструкцией его макромолекул.

Недостатками указанного способа являются также использование дорогостоящего Pt, Pd-катализатора (5-10% от веса ПЭГ); длительность пр цесса (до 12 ч); относительно высокая температура реакции (до 120С). Все это ведет к дополнительным материальным и энергетическим затратам, что делает способ окисления полиэтиленглйколей до соответствующих дикарбоксипроизводных трудоемким и дорогостоящим.

Цель изобретения - упрощение и интенсификация процесса.

Поставленная цель достигается согласно способу получения карбоксипроизводных полиэтиленглйколей обЩей формулы

HO(CHjCH.,o: Н,

где п 7-900,

в котором окисление соответствующих ПЭГ ведут действием перманганата калия в щелочной среде при 20-30С в течение 2-5 ч.

Проведение процесса по предлагаемому способу позволяет получать целевые продукты, используя КМп04 вместо дорогих Pt, Pd-катализаторов Время процесса при этом сокращается до 3-4 ч, что снижает вероятность деструкции макроцепей.

Практически полное отсутствие деструкции как для низко-, так и для высокомолекулярных ПЭГ подтверждено методом гель-проникающей хроматографии. Увеличение продолжительности окисления ПЭГ с мол.массой 1000 и выше до 8 и более часов приводит к значительной деструкции.

Используют ПЭГ общей формулы

НО(СН2СН,0)„ Н,

где п что соответствует мол. массе 300-40000.

Наличие карбоксильных групп для ПЭГ - 300, ПЭГ - 400, ПЭГ - 600 (цифрами обозначена мол. масса) доказано фотометрическим титрованием калиевой соли образующейся дикарбоновой кислоты с хлоранилом. В качестве эталона используют этоксиуксусную кислоту (коэффициент экстинции б 250 при Л 564 нм).

Для высокомолекулярных ПЭГ наличие карбоксильных групп обнаруживают косвенным методом путем посадки белковых молекул на карбоксильные групп и количественным юс определением по методу Лоури E3J . I

П р и мер 1. Окисление ПЭГ-100

К раствору 10 г ПЭГ в 100 мл подщелоченной воды (рН 10) добавляют 4,716 г КМпО и оставляют при 25°С на 4 ч. .Затем отфильтровывают МпО., подкисляют раствор катионитом КРС-12пТ40 до рН 4 и удаляют в.оду на роторном испарителе. Ползгчают 9,7 г продукта, выход 97%. Аналогично проводят окисление ПЭГ-2000, ПЭГ-3000, ПЭГ-4000. Данные окисления приведены в табл. 1. Пример 2. Окисление ПЭГ-60 К раствору 10 г ПЭГ в 100 мл под щелоченной воды (рН 10) добавляют 0,786 г КМпО и оставляют при на 4-5 ч. Затем отфильтровывают MnOj, ставят на диализ, подкисляют катионитом до рН 6 и удаляют воду лиофильной сушкой. Получают 9,7 г целевого продукта, выход 97%. Аналогично проводят окисление ПЭГ-2000 ПЭГ-40000. Данные проведения окисле ния приведены в табл. 2, П р и не р 3. Окисление ПЭГ-60 К раствору 10 г ПЭГ в 100 ип подщелоченной воды (рН 10) добавляю 7,86 г КМпО и оставляют на 3 ч при 30°С, Затем из реакционной смеси удаляют bfnOj, Подкисляют раствор ка тионитом до рН 3 и удаляют воду на роторном испарителе. Выпавшие кристаллы кислоты промывают метанолом и высушивают. Получают 4,5 г продук та, выход 45%.. Аналогично проводят окисление ПЭГ-300, ПЭГ-400. Данные сведены в табл. 3. Выходы карбоксипроизводных полиэтиленгликолей с мол, массой 300Мол,масса I Исходные реагенты, г| В ПЭГт--г ПЭГ . КМпО Н.,0 2000 ,10,0 2,358 100 3000 10,0 1,572 100 : 4000 10,0 1,179 100 ч Мол.маеса Исходные, реагенты, г ПЭГ . - --ПЭГ КМпО i HjO 20000 10,0 0,2358 100 40000 10,0 0,1179 100 600 составляют 39-45%. Как показывает изучение кинетики окисления полиэтиленгликолей электрохимическим методом, выход продуктов окисления для ПЭГ с мол. массой 300-600 увеличивается с продолжительностью реакции и достигает максимальных значений не менее чем через.20 ч. Однако такая продолжительность неприемлема для синтеза дикарбвновых кислот на основе ПЭГ-1000 и выше, для которых с увеличением продолжительности .процесса окисления возрастает деструкция макроцепейi Высокий выход (95-99%) карбоксипроиз водных полиэтиленгликолей 1000-40000, достигаемый по предлагаемому способу в течение 2-5 ч, связан с резким возрастанием скорости окисления вследствие концентрирования ионов МпО на концах макроцепей ПЭГ и возникновения краун-эффекта. Предлагаемый способ позволяет простить процесс за счет исключения t и Pd-катализаторов и уменьшения еструкции макромолекул, Т а б л и ц а 1 ыход.дикарбоксипроизводных ПЭГ г I % 9,5 ; 95. 9,9 99 9,7 97 Таблица2 Выход дикарбоксипроизводных ПЭГ - .---.-j- г % 9,8 98 9,9 99

Таблица 3

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИЗТИЛЕНГЛИКОЛЕЙ путем окисления полиэтиленгликолей с последующим выделением целевых продуктов, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенси кации процесса, в последнем используют в качестве полиэтиленгликолей соединения общей формулы HO(CHjCHjO)nH, где п 7-900, и окисление ведут действием пермайганата калия в щелочной среде при 20-30°С в течение 2-5 ч. «Л