Изобретение относится к синтезу новых производных 4(3Н)-пиримидонов, обладающих психостимулирующим действием, которые могут найти применение в медицине.
Производные пиримидина обладают широким спектром биологического действия. Среди ближайших аналогов по строению известны производные 4(3Н)-пиримидинов, действующие на центральную нервную систему.
Среди препаратов, обладающих психостимулирующим действием, в клинической практике находят применение, например, фенамин, первитин, пергидрол, центедрин и др.
Одним из наиболее распространенных является центедрин. Однако он обладает непродолжительным действием и при частом применении способствует развитию лекарственной зависимости.
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается описываемыми 4(3Н)пиримидонами общей формулы I
где R1 метил, R2 водород, R3 этил, R4 фенил или R1 n-метоксистирил, R2 о-метоксифенил, R3 водород, R4 метил.
Соединения общей формулы I получают известным методом [5] взаимодействием перхлоратов общей формулы II
ClO
a) R1 метил, R2 водород, R3 этил, R4 фенил;
б) R1 n-метоксистирил, R2 о-метоксифенил, R3 водород, R4 метил,
с избытком ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте.
Перхлорат формулы IIa получают взаимодействием β-кетонитрила формулы III с шестикратным избытком уксусного ангидрида и хлорной кислотой.
Перхлорат формулы IIб получают взаимодействием о-анизидида ацетоуксусной кислоты IV с шестикратным избытком уксусного ангидрида в присутствии 70% хлорной кислоты и последующим кипячением образующегося перхлората формулы IIв с 20% избытком анисового альдегида в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида:
П р и м е р 1. 2-Метил-5-этил-6-фенил-4(3Н)пиримидон (Ia).
а) Перхлорат 2-метил-5-этил-6-фенил-4-оксо-1,3-оксазиния (IIa).
К раствору 1,74 г (0,01 моль) β-кетонитрила IIIa в 6 мл уксусного ангидрида добавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70%-ной хлорной кислоты. После охлаждения реакционную смесь разбавляют абсолютным эфиром, инициируют кристаллизацию трением и отфильтровывают 2,55 г (80%) бесцветных кристаллов с т.пл. 150-152о (разл. из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, C 49,22; H 4,85; Cl 10,95
C13H13NO2 ·HClO4
Вычислено, C 49,52; H 4,44; Cl 11,26
ИК-спектр: 1756, 1664, 1609, 1598, 1535, 1100 см-1.
б) 2-метил-5-этил-6-фенил-4(3Н)-пиримидон (Ia).
Суспензию 3,15 г (0,01 моль) перхлората IIa и 8,0 ацетата аммония в 20 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 20 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, осадок отфильтровывают и получают 2,14 г (100%) бесцветных кристаллов с т.пл. 155-156оС (из водного спирта).
Найдено, C 72,59; H 6,59; N 13,28
C13H14N2O
Вычислено, C 72,89; H 6,54; N 13,08.
ИК-спектр: 1680 (с=О), 1610 и 1588 (аром.), 1560 см-1.
П р и м е р 2. 2-(n-метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-4(3Н)- пиримидон (Iб).
2) Перхлорат 2,6-диметил-3-(о-метоксифенил)-4-оксо-1,3-оксазиния (IIв).
К смеси 2,07 г (0,01 моль) о-анизидида ацетоуксусной кислоты в 6 мл уксусного ангидрида добавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают на водяной бане 10 мин. Выделившийся при охлаждении смеси осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 1,60 г (50% ) бесцветных кристаллов с т.пл. 176-177оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, C 46,85; H 4,59; Cl 10,47
C13H14NClO7
Вычислено, C 47,12; H 4,22; Cl 10,72.
Спектр-ПМР (CF3COOH, 20oC, ГМДС): 2,23 (3Н, с, 6-СН3), 2,35 (3Н, с, 2-СН3), 3,50 (3Н, с, OСН3), 6,30 (1Н, с, 5-Н), 6,42-7,50 м.д. (4Н, п, фенилен).
б) Перхлорат 2-(n-метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-4-оксо-1,3- оксазиния (IIб).
Смесь 3,31 г (0,01 моль) перхлората IIв и 1,63 г (0,012 моль) анисового альдегида в 4 мл уксусного ангидрида и 6 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 10 мин. Выпавший при охлаждении смеси продукт отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 4,0 г (93%) коричневых кристаллов с т.пл. 151-153оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, C 56,78; H 4,42; Cl 8,02
C21H20NClO8
Вычислено, C 56,19; H 4,41; Cl 7,91.
б) 2-(n-метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-4(3Н)-пиримидон (Iб).
Суспензию 4,33 г (0,01 моль) перхлората IIб и 8,0 г ацетата аммония в 20 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 20 мин.
После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, осадок отфильтровывают и получают 1,93 г (60% ) желтых кристаллов с т.пл. 215-216оС (из спирта).
Найдено, C 72,92; H 6,03; N 8,02
C21H20N2O3
Вычислено, C 72,41; H 5,75; N 8,04
ИК-спектр: 1675 (с=О), 1610, 1590, 1542 (пл), 1510 см-1.
О психостимулирующем действии соединений судят по их влиянию на поведение и спонтанную двигательную активность крыс: на продолжительность сна, вызванного тиопенталом натрия; на усиление действия фармакологических препаратов, возбуждающих центральную нервную систему.
Опыты проводят на взрослых крысах весом 180-220 г и на мышах весом 18-22 г. В качестве растворителя используют диметилсульфоксид. Препараты вводят в дозах 15, 25, 35 и 50 мг/кг.
Регистрацию двигательной активности крыс проводят на автографе, сконструированном на кафедре клинической фармакологии Ростовского государственного мединститута. Опытной группе животных вводят испытуемое соединение, контрольной группе равный объем диметилсульфоксида. Количественные показатели актограмм (показания электромеханического счетчика) регистрируют до введения препаратов, а также через 1, 1,5, 2 и 4 ч после их введения. По величине на спонтанную двигательную активность исследуемые соединения сравниваются с активностью психостимулятора фенамина.
Влияние испытуемых препаратов на длительность сна, вызванного тиопенталом натрия, определяют следующим образом: контрольной группе крыс вводят тиопентал натрия в дозе 50 мг/кг. Опытным животным вводят испытуемые препараты в дозах 35-50 мг/кг и через 30 мин тиопентал натрия.
Определяют время сна контрольной и опытной групп. Активность исследуемых соединений сравнивают с активностью центедрина, который вводят в дозе 5 мг/кг за 30 мин до тиопентала натрия. Для выявления у испытуемых препаратов свойства усиливать действие психостимуляторов у животных (контрольная группа N 2) измеряют двигательную активность, затем вводят центедрин в дозе 5 мг/кг и спустя 20 мин измеряют двигательную активность. Опытной группе животных инъецируют исследуемые препараты, а затем через 1,5 ч после введения на высоте максимального действия испытуемых средств вводят центедрин. Регистрацию двигательной активности производят до совместного введения препаратов, а также через 20 мин после введения центедрина на фоне испытуемого соединения.
Результаты испытания.
Как показали опыты на 84 крысах, соединения Ia, Iб обнаружили свойства статистически достоверно (при р < 0,05) повышать спонтанную двигательную активность крыс (р фактор достоверности). Наиболее эффективной оказалась доза 25 мг/кг, результаты действия которой показаны в табл.1. Как видно из табл. 1, максимальный эффект проявляет препарат Iб, увеличивающий двигательную активность на 74% в то время как у контрольной группы двигательная активность возросла на 16% По своему влиянию на двигательную активность препараты Ia, Iб несколько уступают центедрину, однако выгодно отличаются от этого психостимулятора более плавным развитием эффекта и его большей продолжительностью. Максимум действия соединений Ia-б достигается через 1,5-2 ч после инъекции веществ и продолжается 3-3,5 ч.
При исследовании влияния препаратов Ia, Iб на продолжительность сна, вызванного тиопенталом натрия в дозе 50 мг/кг, удалось установить, что изученные вещества достоверно снижают время сна, хотя и в меньшей степени, чем центедрин. Наиболее эффективной дозой при этом оказалась доза 35 мг/кг. Как видно из табл. 2, наиболее сильное влияние на продолжительность сна оказал препарат Iб, сокративший время сна с 69 до 39 мин.
Соединение Ia сокращает время сна до 47 мин.
Изучение действия препаратов на эффект центедрина показало наличие у соединений Ia, Iб в дозе 25 мг/кг свойства значительно усиливать действие центедрина. Как видно из табл.3, в наибольшей степени усиливает стимулирующее действие центедрина препарат Iб. Если центедрин увеличивает двигательную активность крыс на 114,1% то при совместном введении центедрина с препаратом Iб двигательная активность возрастает на 645,5% Соединение Ia усиливает стимулирующее действие центедрина.
Результаты исследования острой токсичности испытуемых препаратов показали, что ЛД-50 у соединения Iб составляет 516±30,4 мг/кг у соединения Ia 456±19,1 мг/кг.
Исследуемые соединения Ia, Iб обладают достаточно выраженной психостимулирующей активностью. Эти препараты несколько уступают центедрину, действуют более мягко и продолжительно.
4(3Н)-Пиримидоны общей формулы
где R1 - метил, R2 - водород, R3 - этил, R4 - фенил,
или R1 - п-метоксистирил, R2 - о-метоксифенил, R3 - водород, R4 - метил,
обладающие психостимулирующим действием.
4(3Н)-Пиримидоны общей формулы
где R1 метил, R2 водород, R3 этил, R4 - фенил,
или R1 п-метоксистирил, R2 о-метоксифенил, R3 - водород, R4 метил,
обладающие психостимулирующим действием.
