Способ получения эфиров карбоновых кислот Советский патент 1983 года по МПК C07C101/18 C07C67/12 

Иэобретенве отвоснтся к химическоА твхнопогии, конкретно к способу получения эфиров карбоновых киспот, преиму шественно к обпастк пронзводных аминокиспот, применяемых в качестве продуктов при синтезе пептидов. Известен опособ получения эфиров карбоновых киспот, применяемый в обпастн пептидного синтеза, включающий взаимодействие .испот с гидроксипсодержашими компонентами с использованием дицикпогексишшрбодиимида (ДЦГК). С помоишю этого конденсирующего реагента попучают как ариповые, так и апкиповые эфиры l . Недостатком ДЦГК является его свойство вызывать у работающих с ним тяжепые дерматиты. Кроме того, при его использовании образуются трудно удаляемые примеси N -ацилмочевин. Для предотвращения их образования начальную стадию реакции ведут при охлаждении, что усложняет процесс. Во всех случаях при применении ДЦГК образуется труднорастворимая дициклогексипмочевина, дпя отделения которой необходимы дополнительные операции, причем часто затрудняется выделение целевого продукта. Цель изобретения - упрощение процес са способов. Поставленная цепь достигается тем, что взаимодействие кислоты со спиртом проводят в присутствии дитретбутил-(амип)-пирокарбоната и третичного ами на. БСЖлО широко применяется для вве(дения ди-трет-бутилоксикарбонильной ам нозашитной группировки в аминосоединения разных классов. физиологиче ки безвреден. В апротонных растворител и в присутствии третичных аминов БОК2 способен реагировать с карбоновыми кио потами с образованием c viemaHHtix ангид ридов карбоновой и трет-бутилового эфира угольной киспот, KOTopsie, как показано ранее отличаются повыщенной устойчивостью и с ними можно работать при комнатной температуре . RCOjH iT-C4VC 0)2 СбНб:Р1()0(0СОСАН,-Т ЦН90И + С0 В качестве растворителей применяют бензол, этнпацетат, хлористый метилен И т.п. В качестве третичного амина нопользуют пиридин. В результате реакции кроме смешанного ангидрида образуются только ССЦ и трет-бутищ)вый спирт, который в выбранных условиях tie реагирует ни со смешанным ангидридом, ни с БСЖчО. В этих условиях БОКлО не реагирует также с первичными спиртами и с фенолом. Поэтому процесс получения эфиров карбоновых кислот с помощью БСЖлО можно проводить одноколбовым методом, сразу смешивая все исходные компоненты. Отличием предложенного способа от известного является применение в качеотве активирующего карбоксильную группу соединения ди-трет-бутип-(амил)-пирокарбоната и реакцию ведут в присутствии третичного амнна. В качестве третичного амина предпочтительно используют пиридиниевые основания. Пример 1.П -Нитробензиловый эфир N -бензилоксикарбонил- L-апанина. Раствор 1,2 г бевзилоксикарбонил-L-апанина, 0,0 г нитробензилового спирта, 0,5 мл пиридина и 1,5 мп БОК2О в 10 мл бенаола перемешивают 7 ч при . Затем смесь разбавляют этилацетатом до 30 МП, промывают водой, 1 М раствором KrtCOj, водой, 1 М раствором НС1, водой, рассолом, высушивают и упаривают в вакууме. Криоталлический остаток растирают в смеси эфира с петролейным эфиром, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают. Попучают 1,6 г (89,8%) целевого продукта ст т. ал, 99-1 uQ - 18 (с1,СНзОН). Литературные данные: выход 61%, трл 100-101®С, oil и - 17 (с 1, CHjOH) Пример 2. 4-Пиридилметиловый эфир N -бензилоксикарбонил-Ь-фенипаланина. Раствор 3,0 г бензилоксикарбонит - -фенилаПанина, 1,4 г 4-пиридилкарбинола и 2,25 МП Б(Ж2О в 15 мл бензола перемешивают до прекрашения выделения COj (5-6 ч), затем разбавляют этилацетатом до 5О мл, промывают водой, раствором K2CCi, водой, рассолом, су шатМ02504 , фильтруют через слой активированного угля и упаривают досуха. Остаток в виде вязкой смолы медленно кристапп 1зуется. Массу растирают в петропейном эфире, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают смесью эфира с петропейным эфиром высушивают -и .получают 2,6 г (66%) хроматографичеоки однородного целевого продукта с T.I. 79-80°С оа ° - 31,(с 1, ДМ ФА). Литературные данные: выход 50% т.п. 87-89®С toLll - 33 (с 1, ДЛАФА).

Пример 3. Фениповый эфир бевэипбксикарбониг - L -фенипапанина.

Раствор 1,5 г N -бекзипоксвкарбонн - j-фенипаПанина, 0,5 мп пиридина, 0,6 г фёнопа и 1,5 мл в 10 МП бешрпа перемешивают 2 ч и оотавпяют на ночь. При этом продукт чаотично.кристаппизуется из реакпвонной смеси. Смесь разбавляют петропейсвзм э4мром до 25 МП, осадок от(}я1пьтровывают и после высушивания в .вакууме получают 1,8 г (96%) целевого продукта с т „, 107-107, М - 18 (с CjHsOH).

Литературные данные: выход 68%, T.L... . 105-108 CL 3 ° -18,9«{с1, )

П р и м е р 4. 2-Оксипиридиловый эфир N -треть-бутипоксикарбонип-D-триптофана..

Раствор 1,25 г БОК-Б-триптофана, 0,5 г 2-оксипиридина, Q,4 мп пиридина и 1 МП БОКпО в 10 МП бензола пере мешивают 3 ч, йобавпяют 0,5 мп и перемешивают еще 4 ч. Смесь разбавляют бензопом, промывают водой, раотвором KHCOj, водой, рассопом, .сушат N О 2504 и упаривают в вакууме досуха. Остаток кристалпизуют из смеси эфира с петролейным эфиром, осадок отфильтровывают, высушивают в вакууме и получают 1,О г 65,8%) целевого продукта и с т-пд 132-133 C,ot +28,8 (с 1, ДМФА).

Литературные данные: (для L -формы) выход 91%, т.пд 136-137с оС;)У -23 (с 1, ДМФА).

П р и м е р 5. 8-рксихинопвновый эфир N -бензилоксикарбонип- Ь -аланина, раствор 2,2 гМ -бевзипоксикарбоннд-.-апанина, 1,7 г 8-оксихинолина, 0,4 мл пиридина и 2,3 мл в 15 мл этипацетата перемешивают 3 ч и оставляют на ночь. Раствор разбавляют этилацетатом до 5О мл, промывают водой, 1 М раствором КНСО), водой, рассолом, су vmrHa-j O и упаривают. Остаток крвр талпиэуют из смеси эфира с петрояейвым эфиром, осадок отфильтровывают, высу «шивают и получают 2,8 г (80%) целевого продукта с т.„ 99-1ОО°сЕоС 680 (с 1 ДМФА).

Литературные данные: выход 77%, т..,д 102-103 C otl ° - 67,9 (с 1, ДМФА

Пример 6. 8-Оксихинолиновый эфир ,Н -бензилоксикарбониги Ь -фенипалани а.

А. К раствору 3,О г И -бевзилоксикарбовип-Ь-фенилаланвиа, 1,5 г 8-оксЕн

хинопина и 2,3 мл БОК2О в 1 5 мл этипацетата добавляют 0,9 мл гофиднна в пе ремешивают 7 ч при ойлчной температу ре, причем продукт кристаппизуют из реакционной смеси. Добавляют 1О-15 мл петролейного эфира, осадок отфильтровывают, промывают смесью эфира с петро лейным эфиром и высушивают. Получают 3,6 г .ч(84,5%) целевого, продукта с

0 T.riA 141-142 С,1«3 5f - 69,7 (с 1, ДМ ФА.).Из фильтрата после упаривания в вакууме в кристаллизации остатка получают еще 0,4 г продукта с T.J, 14О141 . Общий выход 93,8%.

, Б. Аналогично примеру 6А из 1,3 г N-бензилоксикарбонит - Ь- нипапанина, 0,8 г 8-оксихинолина, О,5 мп пиридина и 1,45 мл д -трет-амилпирокарбоната в 7 мл этилацетата после перемешивания

Q в течение 16 ч получают 1,8 г (84,5%) активированного эфира с т. 141°C oqg - 700(0 1, ДМФА). Литературные данные: выход 77%, т,ц . 139-140 М -70 (с 1, ДМФА).

5 Пример 7. 8-Оксихинопиновый эфир N -трет-бутипоксикарбонип-D-триптофана.

Раствор 1,5 г БОК-В-триптофана, и 0,8 г 8-оксихинолина, 1,25 мп БОКлО и 0,5 мл пиридина в 2О мп бензопа пвперемешивают 3 ч,и оставляют на но«ь, образуется кристаллический осадок. Добавляют петролейный эфир, осадок отфильтровывают, промывают смесью эфира с петролейным эфиром, высушивают в

5 вакууме и получают 2,0 г (92,7О) цепе вето продукта с тr 186-187®С + 65,8® (с 1, ДМФА). Найдеж, %: С 69,63; Н 5,9О; 9,66. Вычислено, %: С 69,42; Н 6,06; 9,71. Пример 8. 4-НитрофенилоЕый эфвр М -бевэвлоксикарбонил-L-фенипаланива.

Раствор 3,О г -бензвлоксикарб( ВВП-L-фенвлаланвлина, 1,5 г 4-нитро фенола, О,4 мл пиридина и 2,2 мл Б(Ж2О перемешивают 5 ч, добавляют 0,5 мл в 0,5 г 4-ввтрофе1к ла в оставляют на ночь, 4-ввтрофвввповый эфир крвотаплизуется вв реакдвовной смеси. Добавляют оетропвйный эфир, осадок отфильтровывают, промывают смесью эфвра с детролейвым эфвром, высушивают в получают 3,4 г (81%) целевого продук5 та с T.flj 123-124 С, (Х - 24,9 (с 1, ДМФА). Из фильтрата выделяют еше 0,2 г щюдукта с .-123-124°С. Обшвй выход 85,5%. Пример 9. 4 Нигрофениповый эфир N -трет-бутипвксикарбонипгпицина. К раствору 0,9 г БОК-ггпииииа, 0,9 4-нитрофвнопа и 1,2 мп в 10 мп бензола добавляют 0,5 мп пиридина и перемешивают 6 ч. Раствор разбавляют бензолом до 30 мп, промывают водой, , 1 М КНСЮ, 0,5 М , упаривают в вакууме. Остаток кристалли зуют из водного спирта и отделяют трет-бутип-4-нитрофенилкарбонат {0,25 Фильтрат разбавляют водой, экстрагирую этилацетатом, экстракт высушивают упаривают и остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 1,О г (66,5%) целевого продукта с т. 64-65. Литературные данные: выход 74%, т.д 66-68. Пример 1О. и -Нитрофениловый N -трет бутилоксикарбониг -О-трет-бути№- L-тирозина. Раствор 1,9 г N -трет-бутипоксикарбонигь-О-трет-бутигь- L-титрозина, 0,4 МП пиридина и 1,7 мл в 10 МП этипацетата перемешивают 30 ми добавляют порциями в течение 30 мин раствор О,8 г h -нитрофенола в 3 мп этипацетата и смесь перемешивают 16 при 20. Разбавляют этипацетатс до 50 мл, промывают водой, 0,5 М раство ром КНСОд (2 раза по 15 мп), водой, 5% раствором лимонной киспоты, водой, рассолом и высушивают Рэ творите ль упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смесИ эфира и пет ролейного эфира. Получают 1,9 г (81%) целевого протукда с т.пп. 138-139. - 2,8 (с1, ДМФ). Пример 11. 8-Оксихинолиновы эфир N О-ди-трет-бутилоксикарбонил-L-тирозина. 1,9 г ди-БСЖ-L-тирозина, 0,8 г 8-оксихинолина 0,4 мп пиридина и 1,5 мл БСКпО в 10 мл бензола пере мешивают 16 ч и обрабатывают как в примере 1О. Получают 1,8 г (71%) целевого продукта с т,,д 102-1ОЗ . Пос перекристаллизации из смеси эфира с ге саном- т,„ 107-109М1об -31,3° (с 1, ДМФ). Пример 12. -Нафтиповый эф N -трет-бутипоксикарбонип-L-фенипапанина. Раствор 1,3 г БСЖ-Ь-Фенилапанина 0,7. (-нафтола, О,3 мп пиридина и 1,5 мл в 1О МП бензола перемешивают 4 ч, добавляют 0,2 г Ь -наф топа н перемшиивают еце 12 ч. После обычной обработки попучают амор4иый остаток, который кристаллизуют из циклогексана. После высушивания в вакууме получают 1, г (97%) целевого продукта с Т,ПА 106-110. После перекристаллизации из смеси эфира с гексаном выход 1,6 г (82%) т.г,д, 117-118°. Литературные данные: выход 73%, т,г,/(, 118-119. Пример 13. П -Нитрофениповый эфир пальмитиновой кислоты. Смесь 1,3 г пальмитиновой кислоты, 0,4 МП пиридина 0,7 П -нитрофенола и 1,5 мл в 10 мл этилацетата перемешивают 4 ч, добав71яют 0,2 мп нитрофенола и перемешивают 12 ч. Раствср фильтруют, фильтрат разбавляют до 30 мл этилацетатом, промывают 10 мл 2 М НС1, водой и упаривают. Остаток растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты, через 30 мин упаривают, растворяют в 30 МП этипацетата, промывают водой, О,5 М К2СО с добавкой метанола, водой, 0,5 М НС1, водой, высушивают и упаривают, Кристаппический остаток (1,5 г) перекристаппизовывают из смеси эфира с гексаном, Попучают 0,9 г (47,8%) целевого продукта с т. 62-63 Литературные данные: tpA 62-62,5. Пример 14. ft -Нафтиповый эфир пальмитиновой киспоты. В условиях примера 13 попучают В-Нафтиповый эфир папьмнтиновой киспо ты с выходом 57,5%, т.„ 70-71°. Найдено, %: С 80,86; Н 10,57,Вычислено, %: С 81,62; Н 1О,0, Пример 15. Р -Нафтиловый эфир стеариновой кислоты. Смесь 1,4 г стеариновой кислоты, 0,9 г j -нафтола, 0,4 мп пиридина и 1,5 мл в 10 мл этилацетата пе ремешивают 7 ч, разбавпяют петролейным эфиром до 30 мл и отфильтровывают непрореагировавшую стеариновую кислоту (0,7 г). Фильтрат упаривают и остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Получают О,8 г (78% считая на прореагировавшую кислоту) цепевого продукта с тпд 65-67°. Найдено, %: С 81,60; Н 10,57, . Вычиспено, %: С 81,89, Н 1О,31. Пример 16.П -Нитробензиловый эфир И -нитрофенилуксусной киспоты. Раствор 1,0 г И -нитрофенипуксусной кислоты 0,7 г h -нитробензнлового спирита, 0,2 МП пиридина и 1,5 мп БОК2О в 7 МП этилацетата перемешивают 7 ч. дважды разбавляя смесь эфиром. Оса(ок от }мпьтровывают, промывают эфиром и высушивают. Попучают 1,2 г (76%) цепевого продукта с т/„д 142-143 С. Пример 17. L -Менгигювый эфи ,N -трет-бутипоксикарбонип- Ь -апанина. Расугвор 1,0 г БОК-U-апанина, 1 г L --менгопа, 1,5 мп , 0,3 мп пиридина и 30 мг 4-пирролидиноггаридина в 5 МП тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре до исчезновения БСЖ-Ь-апаннна в реакционной смеси (окопо 4-х ч, контроль ТСХ). Смесь разбавляют этипацетатом до 50м npoMibiBatbr. водой, 0,5 М Н2504 , водой, 1 М водой, рассолом, высушивают Na.i SO . Раствор упаривают в ваку.уме, маслообразный остаток кристаллизу ется при охлаждении. Его растирают в гексане, кристаллический осадок отфильт ровывают промывают гексаном и высугшивают в вакууме. Получают 1,4 г (80 целевого продукта с T.f,A 107-108°, (Ot) - 84,2° (с 1, С2Н50Н). Пример 18. Трет-бутиповый эфир К -бензилоксикарбонип-,Ь-фенилаланина. Раствор 1,5 г N -бевзипоксикарбонил-L,-фенилаланина, 1;5 мл БОКаО 1 м трет-бутилового спирта, 0,3 мл пиридина и 7О мг 4-диметиламинопиридина в 5 мл этилацетата перемешивают 4-5 ч, разба ляют этилацетатом до 5О мл, промывают как в примере 19, высушивают, упаривают и получают смолообразный остаток, который кристаллизуется при охлаждении (1,8 г 1ОО%). Его растирают в охлажденном гексане, кристаллический осадок отфильтровывают, высушивают в вакууме и получают 1,4 г (79%) целевого продукта с т.пд 73-75 о Mi - 36,5° (с 1, ). Литературные данные: выход 7О%, т.,, 70-80°. Прим ер 19. Трет-бутиловый эфяр N -бензилоксикарбонил-L-пропина. Из 1,3 г N -бензолоксикарбонигь-Ь-пропина, 1,5 мл , 0,4 мл пиридина и 50 мг 4-пирролидинопиридина в 5 мл этилацетата аналогично примеру 18 получают IjS г (94%) смолообразного продукта, который кристаллизуется при охлаждении. После обработки холодным гексаном и высушивании в вакууме 47-48, - 60 ° ( с 1, С2НдОН). Литературные данные: выход 85%, т.д44-46 М р° - 55,6 (с 2, CjHijOH).

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ взаимодействием квспоты с гидроксипсодержйщим компонентом в присутствии активи . руюшего карбоксввБную группу соединения бтпичаюшийся тем, что, с цепью упрошення процесса, в качестве активирующего карбоксильную группу соединения 1фименяют ди-трет-бу1-и1 -(амип)« -шфокарбонаты н реакцию ведут в присутствии третичного амина. 2. Способ по п. 1, о т пи ч а ю щ и И с я тем, что,, в качестве третичн яю аьтна применяют пиридиниевые основания.