s&iMHo Они представляют собой. напримерз этиЛб н-пропнл изопропилг н-бутип, изобутиПе н пентил5 3.метйл6утйЛ8 неопентип ипи вннила апдилз металпил бутенип и пентенип„
Предпочтительные соединения ( в которых А 3 пириаип, 2 метил 4-пйриПйПа 3.изоксазолилг 4- оксазолип9 кнррояидинилэ Пйразинип, тетрагидро-2- ф5г рйЛв 2.ацетамиао-4-гиазолиЛе Х З-диметип 3-паразолип, тетрагиаро-4-пиранип, 1,2,3 Гйадиаэол -4-ил, 2--фурил ипи 4 пирир;ил8 ви Т - аякип или апкенип с 4 или 5 атомами углерода.
Особенно интересны соединения формулы J g гае А 2 1|урип и Т - 2-мегилпропиЛе Пво 1(2-4уроипокси)3-.метилбутиппеницил aKHs особенно R -энантиомера и его соли
/Зпя по71учения солей, целевых соединений ;я отребпяют те же основа шЯа которые кс пользуют Б синтезе солей других пенициллиНОВо
Примерами солей могут служить соли ще ночных метал л ОБ;- (натриевая и калиевая )s аг 4мония8 щелочноземельных металлов (кальциевая Ij соли с органическими основавиямИв такими,, как аминыг, например -этилпипе-рйдин| прокаина дибензияаминь, этилендиамин простого Н Н -цибанзилового эфираа моно- или триалкипамины.
Соли соединений формулы 1 могут быть гидратнрованы,. Гидратирование можно прово-v дить в ходе синтеза. Кроме того постепенное Гидратирование наблюдается при дкитель ном хранении безвоцной соли на воздухе вследствие гигроскопичности
Соединения формулы I и их солк сущее т. вуют в форме оптических изомеров и смесей диастер.еомеров (рацематы )„
Карбоксильная группа в б-АПК может защищена, например- переводом в легко расщепляемый сложный эфирно такой как сложный бензиловый эфирз сложный силиловый эфир {сложнь1й триметтлсилиповый эфир) ипи солеобразованием с неорганическим или третич |ым органическим основанием, т.аким. как триэтиламин
В качестве реакционноспособных функциовальных производ 1ых кислоты формулы Ц могут быть названы галогенангйдриды Схлорбром- и фторангидриць);, азиды/ ангидриды (в частности смешаные ангидриды с более сильными кислотами)8 реакиионноспособные сложные эфирыа например сложный эфир Ж оксисукцйнимндаа и амицы например имицазолиды,
Взаимодействие 6-АПК с кислотой cbopMj Jib II или ее реакционноспособным 4ун1:Ци- ; онапьным производньгм проводят изЬест:ным; в пептидной химии методомо
КокЕенсируют.; например свободяую кксfiDf-y форщпы с одним из легко расщеп- 1яе;мых сложнгзпс эфиров б-АГТК в присугсгВИИ карбодиимйдаз. такогО; как дициклогек- сч-шхарбопиигчЛйДа Б инертног растворителе,, например спояшом уксусном зфкре ацетонйти рип85 пиоксане хлороформе метиленхлориде бензоле или .ОМФА и затем отщепляют сложноэфирную группу 3место карбодиймида можно употреблять в качестве конденсл-фующего аге:ита ОСПЕ оксазола. например г -этил 5-феш-1ЛИэсксазоЛ 3 -сульфонат.
Можно также соль например сопъ б-АПК с триалкиламиноме обрабатывать реакционноспособным функционнльным пройЗБОцным кислоты формулы М в инертном раетьорителе (см; выше)„
Взе:Имоаействие защищенной 6-АПК с кислотой формулы Г или ее реакционноспособным функциональным производным провоояг при 5(™4О) С, например при О°С,
Если карбоксильная группа в 6- /ШК защищена методом солеобразования (напримерс триэтипамином)д можно отшеплять эту защитную групщ путем обработки кислотой при сра1энительно низкой температуре например при 0 1О°С„ В качестве кислоты можно ИС пользовать солянуюз cepHjaO; фосфорную илк ,лймонн5 ю кислот ,
Исходнью кислоты формупьЁ и яспольауют в форме оптических Езомэров,. предпочти:-тельно R-энантиомероБ; игач рацематов
П р к м е р 1„ 22,6 г (К).2.(2- фуроилокси)-изокапроновой киспотЫд 80 мл абсолютного 6 i3ona к 36 МП тионипхгюрЕда нагревают 2,5 час, упариваюТа сушат и по-яучают г хлорангидрида (2-фуроилокси)Изокапроноьой кислоты,, которые рйсБоряют в 7О мл метипенхлоридао
При О°С и перемешивании прикапывают полученный раствор к раствору 21,6 г в смеси 150 ып метипенхпорйда и 23 мл тризтиламина, выдерживают 20 час лрт О°С и упаривают в вакууме при 2О°С,. Растворяют остаток в 150 мп ледяной воды к экстрагируют 2xSO мп простого эфира,
К водной фазе при 0°С прибавляют 3 к, серную кислоту до рН 2 и экстрагируют 3 х X 8О МП этипацетата, промывают экстракты 3x20 мл холодного, как лед, 5%-ного расз вора хлорида натрия, сущат над сульфатом магния и упаривают в вакууме при 20 С, Растворяют остаток р 300 мл абсолютного простого эфира5 фильтруют, добавляют при перемешивании 50 мп 2 н растеора натрий 2 капроновоэтилового эфира в этилацетгзтз, отсасывают t (R)™ 2-фуроилокси).летилбутип1 -пеницилпиннатриЙ5 промывают его абсолютным простым эфиром и низкокипящим петролейным эфиром cyaiaT и нерекрйС таплизовывают из смеси воаа-изопропанол. Т. пп. 182-1830С (разп.); +221,5° (с - 2,0, вода). Выход 75%. Лпя получения исходной {1)-2-(2-фуроилокси)-изокапроновой кислоты 55,5 г спожного бензипового эфира ()-2-(2-фуроипокси)-изокапроновой кислоты в 4ОО мл спирта гидрируют в присутствии 5 г 5%-ного палпадия на угле до поглощения теоретического количества водорода, отсасывают катализатор упаривают фильтрат в вакууме при 40°С, растворяют остающееся масло в 250 мп 8%-ного раствора бикарбоната натрия, промы вают 2х8О мл простого эфира, прибавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2 и экстрагируют ЗхЮО мп этилацетата. Промывают экстракты 2 х 50 мп воды, сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме при 45°С, сушат 2 час при 4О°С/О,4 мм и выделяют маспо; lotjif +7,0 (с - 4,0, спирт), Лпя синтеза сложного бензипового эфира (Кг)-2-( 2 4уррилокси).-изокапроновой кислоты в трехгорлой копбе с мешалкой, термометром и обратным холо дипьником, снабженным хпоркапьциевой трубкой, растворяют 264 г (К)2-оксиизокапроновой кйслоты в 1,8 п абсолютного диоксана, прибавляют 285 МП триэтипамина и затем 326 мл бензипхпорнда.. При перемешивании нагревают 20 час на маспяной бане (температура в колбе 10О°С) дают остыть, отфильтровывают гидрохпорид триэтипамина, промывают его 5ОО мп этиланетата, упаривают фильтрат в вакууме при BO°Cf растворяют остающееся маспо в 80О МП этилацетата и промывают последоватепьно 2x150 мл 3 Н.СОЛЯНОЙ кислоты, 2 х ЮОм раствора хлорида натрия, 2х15Омп 1О%-ного раствора бикарбоната калня и xiOO мл 5%-ного раствора хпорийа натрия, причем после каждой из указанных промыаок пополнительно промывают 2ОО лдл этилацета та Сушат этилацетатные над суль фатом магния и упаривают в вакууме при Сырой продукт перегоняют при 112 115°С/О,3 мм и получают сложный бензиле выв яфнр {В,)-2К)ксиизокапроноврй кислоты, totlg +18,0 (с -1, метанол),498. К раствору 23,6 г фуран-2-карбоновой ; кислоты в 1ОО мл пиридина при перемешива вии и 25°С в течение 2О мин прикапывают 27 мл бензолсульфохлориаа. Перемешивают ЗО мин при 250°С, прибавляют по каплям при перемешивании 44,4 г сложного бензилового эфира ()-.2-оксиизокапроновой кислоты, нагревают 2 час до 6О°С или перемешивают 20 час при 250С, о:тоняют пиридин в вакууме при 3O-50 G, прибавляют лед, растворяют остаток в 6ОС мп 3 н.соляной кислоты и экстрагируют 2х25О мл этилацетата. Промывают экстракт 1 X 1ОО мл Зн.соляной кислоты, 2 X 1ОО мл воды, 2х1ООмл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и 2 х X 100 мл воды, сушат над сульфатом магний, отгоняют этилацетат в вакууме при 4О°С и сушат остающееся масло 60 мин в вакууме при 60°С. Получают сложный бензиловый эфир Р-2-(2-ф фонлокси)-изокапроновой кислоты, М г+9,0° (с - 4,0, спирт). Пример 2, 23,7г { -2-{йзоникотиноилокси)-изокапроновой кислоты, 8О мл абсолютного бензола и 36 мл тионилхлорида нагревают 2 час, упаривают, затем упаривают три раза в &в.кууые при 45°С, используя по 30 мл a6coraoTtoro бензола, и сушат. Получают 25,6 г гиарохлорида хлорангидрида R-ct.-(изоникотиноилокси)-изокапроновой кислоты, которые растворяют в- 8О мл хлороформа, и при 0°С и перемешивании прикапывают пол5Ч8Нный раствор к раствору 21,6 г 6-АПК Всмеси 150 мл хлороформа и 42 мл триэтиламина, выдеряагвают 2О час при 0°С и упар{шают в вакууме при . Растворяют остаток в 2ОО мл ледяной воды, экстрагируют 2 х 70 мл этилацетата, к водной фазе прибавляют при О°С лимонную кислоту до рН 2,5( экстрагируют ЗхЮОмл этилацетата, промьвают экстракты 3 х 30 мл холодного, как пеа, 5%-ного раствора хлорида натрияS сушат над сульфатом магния в упаривают в вак.уме при 2О°С. Растворяют остаток в 100 мп этилацетата, при перемешиваний добавляют 5О мл 2 Т1.раствора натрий-2-капроновоэтилового эфира в этилацегате и затем 200 мл абсолютного простого эфира. Отсасывают LtR)-l-(изoникoтинoилокси )-3-метЕпбутн -пенициллиннатрий, прозывают его абсолютным простым эфиром и НЙЗКОК1ШЯШИМ петролейным эфиром, сушат и перекристаллизовывают из смеси вода йзопропанола. Г. пл. 197-198°С (разл.); ci 1-227° (с - 1,О, вода). Выход 55%. Исходную (изоникотиноилокси)-изокапроновую кислоту, т. пл, 138-139°Cj оС If (с - 3, этанол), получают, через ее сложный бензиловый эфир аналргично примеру 1. Пример 3. 9,2 г 6-АПК в 100 мн абсолютного хлороформа и 12,0 мл триэтиламина перемешиваю 6О мин при О°С. При 1О°С прибавляют 5 2 г пивалоилхлорида (хлорангидрнд триметилуксусной кислоты) к раствору 1О,4 г (R)( 3 )-пироглутамо-илокоу-изокапроновой кислоты п 6,0 мл TI.;JHэтпламина в 10О мя абсолютного хпороформа, перемеишБЭют 2О мин при -1О°С, охлаждают до -4O°Cj прибавляют полученный выше раствор и выдержшшют l€i час при , При 2О°С (Б бане) упариваютг затем упа риввют в 1Вакууме, растворяют остаток в я экстрагируют два раза, этипацетатоы. Промывают экстракт водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над супьфатом натрия,, кониентрир ют в вакууме при 20°С (в бане) до объема 8О мп и смешивают с 80О МП петролейного эфира, Послеiдекантации повторяют этот npouecq причём употребляют хлороформ вместо атипацетата. Растворяют остаток поспе деканя-ации в 1ОО мл ацетона добавляют 2О мп 2 М раст вора натрий--2 Капроновоэтилового эфира в этиланетате, осаждают петропейным эфиром и декантируют. Из смеси ме гвнол - простой изопропиловый эфир выкристаллизовывают |(й)3-метил 1-( S )пироглутамоипокс ябу- тал -пеннииллиннатрий. Т, пп, 18О°С (разяЛ| iatj|f . +187,О° (с 1,0s вода). Выход 35%. Для синтеза исходной (Щ) ((S )-пиро« глутамоилокси «-изокапроновой кислоты суспендируют 14,2 г ( $ Цпироглутаминовой кислоты в 6О мл ЛМФА, прибавляют 15s4M триэтиламина, образовавшийся раствор перем . шиаают при в течение 2О мина приливают 52 мл 5,2 М раствора фосгена в то пуоле и через 5 мин при интенсивном перемешивании прибавляют охпажпенньгй до (-40) иаи (-50)°С раствор 22,2 г сложного бен зйлового эфира (1)- -2 оксиизокапроновой кислоты в 80 мл Пиридина Шлдерживают 16 час при упари- вают в при охлаждении сборника сухим льдом, растворяют остаток в простом эфире и промывают раствор три раза 1 н. соляной кислотой водойа раствором бикарбоната калия и водой сушат кап сульфатом натрия, и упаривают вакууме. Остаток, содержащий сложный бенаиловый эфир (Ш-2 (S )пироглутамоилокси -изокап ронивой киcлotы,гидpиpyют в смеси ледяная уксусная кислота вода {95:5) в присутствии 5%-ного палладия на угле до окончания поглощения водорода. Отфильтровывают кага лизатор, упаривают в , выкристалли- зовывают остаток из смеси этйпацетат-петролейный эфир и получают 11 г требуемого продукта. Т. пл. 148-150 0 (поспе преврашения при 800C)j Ш +20,4° (с 1,0, метанол). Пример 4 Для синтеза (R)-2-(lj |2,3-тиадиазоЛ 4-Иякарбош1Локси)изока: 1ро новой кислоты 13,0 г 192,3 -тиадиазол 4 карбоновой кислоты суспендируют в ЮО мп пиридина, в течение 20 мин по каплям при перемешивании и 25.35°С прибавляют 12j8 бензолсульфохпорида и перемешивают 0,5 час ири комнатной теЕчтературва наблюдая обреaoBaime прозрачного раствора При дальнейшем перемешиван - и в течени 2О мин добавляют 1789 г СГЕОЖНОГО j-pei- -oy-.. тилового эфира (i)- -окснизовепериановой кислоты, наблюдая повышение температуры до 4О С. Перемешивают 2 час при 6О Супаривают в вакууме, суспендируют в 2ООм,ч этилацетата и фильтруют на к тч-фипьтре, Промывают осадок два раза этилацетатом, быстро промывают соединенные фильтраты три раза колодной, как neHs разбавленной соляной кислотой, один раз ледяной водой и три раза 10%-ным раствором бикарбонате. калия, сушат над сульфатом натрия g упаривают в вакууме. Остаток, содержащий сложный повый эфир (5г)-2-(;и2,3-тиааиазоп 4-кл карбОнилокси)-изокаг1роновой киспотьг, обп,и вают ЮО мл трифторуксусной кмспот-ы, упарирвают через 0,5 час в вакууме,; рестБоряют остаток в простом эфире- и исчерпывающие извлекают 1О%-ным раствором бикарбоната калия. Подкисляют соединённые вытяж-ки -по конго красному, экстрагируют три раза этилацетатом, прс мываюг, сушат и упаривают растворитель, Остегок (19 г кристаллизующегося масяа) обрабатыБатог изопропанолом и получают 12 г целевой кисло ты, т, пп. 1ОФ-1О5 С| |р1г | +2С„0 |с-.-1. метанол), Пример 5. ,апя попучемш ((1,5-димети71- 3-пир аз о пйпк арб озда л о кс Е ) -изокапроновдй киспсты г 1,,5-пиметитширазол-З-карбоновой кислоты и 8О зля тионилхлорида нагревают 20 мин с сбратньис холодильникомз удаляют в вакууме избыток тионнлхлорида, затем упаривают остаток два раза с толуолом, растворяют его в ЮО ип толуола и прикапывают попученнь:; раствор к 22,4 г сложного трет-бутилового эфира {1)-с6-оксиизокапроновой кислоты Е 8С i-.in пиридина при перемешивании и О°С Перемешивают 2 час при комнатной тег.Г пературеэ упаривают в вакууме рйст-БорЕЮ;-, остаток в простом эфире промьзвбюг рествор tpn раза водой и три раза 10%-:йыы расгг вором бикарбоната калия, сушат упарйве1сг растворитель и выкристаппизовываю. ocvr;-ток из петролейного эфира. Выход 25.5 г s т. пл„ . Этот остаток, содержащий сложный трэгбутиаовый эфир (R}-2-( 1,5-диметйп- fiiipaзопилкарбонипокси)-изокапроновой ккспсты,, и 50 мл трифторуксусной кислоты выдерживают ЗО мин при комнатной геь/шературес упаривают, в вахсуумэ; растворяют осгаток Е простом эфире И исчерпывающе экстрагкру --ют 10%-ным раствором бикарбоната казткк. Поспе подкиспения экстрактов по конго красному экстрагируют простыл эфиром, промывают, сушат, упаривают простой эфир в вакууме, перекристаппизовывают остаток из этипацетата иполучают 16 г целевого вещества, т. пп. 155-161°С; 1Л,,1° С - 1,0, метаноп). Примере. Дпя синтеза ()-2-{2-ааетамиао-4-тиазолипкарбонипокси)-изокапроновой кислоты 14,4 г 2-ацетамидо-4-тиазопилкарбоновой кислоты, суспендированной в 20О мл ЛМФА, растворяют при добавле . НИИ 11,9 мл триэтиламина. При сильном пеР|емешивании и -6О°С медленно прибавляют 38,1 мл 2,86 М раствора фосгена в толуоле и сразу же добавляют предварительно охлажденный до раствор 14,6 г сложного трет-бутилового эфира (Н)-2-оксиизоНЕЯЩГОНОВОЙ кислоты в 50 мп пиридина, Дают смеси нагреться до комнатной температуры, упаривают в вакууме растворяют остаток в простом эфире, промывают раствор при раза водой и три раза 1О%-ным раствором бикарбоната калия, сушат и упаривают в вакууме. Остаток (26 г кристаллической массы), содержащий сложный трет-бутилеюый эфир (1)-2-( 2-ааетамидо-4-тиазопнлкарбонилокси)--изокапроновой кислоты, к 10О мп трифторуксусной кислоты выдерживают 30 мин при комнатной температуре, удаляют растворитель в вакууме, растворяют остаток в простом эфире и исчерпывающе экстрагируют 1О%-ным раствором бикарбоната калия. Подкисляют водный раствор до рН 3, экстрагируют три раза этилацетатом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрвя, упаривают в вакууме и получают целевую кислоту в виде некристаляцзующейся смолы. Пример 7. Употребляя Н. -окись {R)-2-{ннкотиноилокси)-изокапроновой кислоты, аналогично приме{ 1 получают {(R)-1-Q 1-оксидоникотиноил)-окси1-3-метил-бу тип}-пеницнллиннатрий, т. пл. 175С (разл.) ioQif +168,3° (с - 1, вода). Выход 17%. Для получения исходной Н -окиси (R)-2-(никотиноилокси)-изокапроновой кислоты 17,8 г гидрохпорида хлорангидрида никотиновой кислоты растворяют в 15О мл пириди на и 5О мл ДМФА, при перемешивании и мак симум при 15°С медленно прибавляют 22,2 г сложного бензилового эфира {Н)-2-оксиизовалериановой кислоты (получен при взаимодействии (Н)-2-оксиизовалериановой кислот 1 с бензилхлоридом аналогично примеру 1. Затем перемешивают 2 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, растворя ют остаток в простом эфире, промывают раствор три раза водой и экстрагируют шесть раз холодной, как лед, 3 н.соляной кислотой Тотчас выпивают сопянокиспые фазы в насыщенный раствор бикарбоната капия, экстрагируют основание три раза простым эфиром, промывают, сушат, упаривают в вакууме и получают 27 г смолы, содержащей сложный бензиловый эфир (Ш-2-(никотиноилокси)-изокапроновой кислоты. Гидрируют эту смопу в 2ОО мп этанола в присутствии 2 г 5%-ного палладия на угле до поглощения двух эквивалентов водорода. 4ипьтруют на нутч-фильтре, упаривают остаток, растворяют его в 1О%-ном растворе бикарбоната капия, промывают полученный раствор два раза простым эфиром и прибавляют лимонную кислоту до рН 3. Экстрагируют простым эфиром, промывают, сушат и упаривают экстракт, получая кристаллизующееся масло. Из смеси сложный уксусный эфир-петролейный эфирТ фисталлизуют 14 г (Ю-2-(никотиноилокси)-изокапроновой кислоты, т. пп. 101-lO3°Cj М 2, +18,8° (с - 1,0 метаноп). 26,4 г полученной кислоты в 70 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 11 мл ЗО%-ной перекиси водорода в течение. 3 час при 70-8О°С. Прибавляют еще 8 мл ЗО%-ной перекиси водорода и выдерживают в течение ночи при той же температуре. Осторожно упаривают в вакууме, выпаривают два раза, . используя по 5О мл воцы, но не досуха. Растворяют остаток в хлороформе, промывают четыре раза водой, сушат и упаривают в вакууме. Из этилапетата выкристаллизовывают 19 г К-окисн (К)-2-никотиноипоксиизохапроновой кислоты, т. пл. 132-134°С; +2О,в° (с - 1,О, метаноп). П р и м е р 8, Исходя из (RS )-2-(изоникотиноилокси)-изокапроновой кислоты, аналогично примеру 1 получают- (R S)-l-{изoиикoтинoйлoкcи)-3-мeтилбyтил -пeницилпйн:нaтpий, ,5° (с - 2, вода). Выход 62%; Для синтеза исходной кислоты к раствору 12,8 г изоннкотиновой кислоты в смеси6О мл ДМФА и 14,8 мл триэтиламина в течение 15 МЕН при перемешивании и 6О°С прикапывают 29,5 г сложного бензилбвого эфира (R§ )-оС-бромизокапроновой кислоты. Переиешнвают 5 час при 9О°С, отсасывают гидробромид триэтиламина н упаривают фильтрат в вакууме при 6О°С. Растворяют остаток в 10О мл этилацетата, фильтруют и промывают фильтрат 3x15 МП 1 н.раствора бикарбоната калия и 2 х X 20 мл воды. Сушат этилацетатный раствор над сульфатом магния, упаривают в вакууме при 45°С и получают сложный бензиловый эфир (К-5)-2(изоникотиноилокси)изокапроновой кислоты в йиде масла.
/Зля очистки попученный сложный si растворяют в 10 МП этипацетатва смешивают с раствором 19 г п толуопсупьфоновой кислоты в 35 мл этилацетата и крисгаплизуют 2 час при 0°С,
Отсасывают п-толуолсупьфонат сложного бензинового эфира { ) 2 {нэoникoтинoил cжcи)изoкaпpoнoвoй кислоты промывают его 1ОО мяпростого эфира и сушат в вакууме дри 6О°С. Т. пп. 1360С„ Растворяют п-то луолсупьфонат в ЗО мл вопы прибавляют кабонат капия до рН 9 и экстрагируют 2 х к 5О мл этилацетатао Промывают экстракт 2 X 1О МП воды, сушат над сульфатом магния и упаривают Б вакууме при 4О°С, Поспе кристаллизации масла нз ниакокнпящего петролейного эфира получают сложный бензиповый эфир (R и )(иаоникотиноия Окси)йзокапроновой кислоты, т„ пп. 49- 5О С.
8,2 г спожнрго бенаипового эфира (|)- 2(изоннкотиноипокси)изокпароновой кис- поты в 50 мл спирта гидрируют в присутст ВИИ 8ОО мг 5% -ного палладия на угле до поглощения теоретического количества водороййо Отфильтровывают катализатор и упаривают фильтрат в вакууме при 45°С, аство ряют масло в избытке раствора бикар|боната катрияа экстрагируют 2 х 2О мя тог о . эфира, и прибавляют 3 НоСоляную киспоту до шН 2,5, Экстрагируют киеянй раствор 2 х к 7О МП этйлацетатаэ промывают экстракт 2 X 2О МП 5%.ного растйора хпория& HaTpK сушат над сульфатом магшй уваривают в 3 -Вром 2ьфдгроилокси 2 5 6 Д иметоксвизйэ-зшЕ от иной л оксп Начинай 5.Метйга 2 фуройлоксЕ„ 3-Бввзо4 ройпоксй 3 Метнл З.йзоксйаолв)1 г) карбонйпокса З Фуроипоксй : 2 ФурОЙПОКС0 (l5253j6 TeTparHC po 2j с 220 айокс® карбонипокса
при 45°С и кристаллизуют полученкое масло из смеси простой эфир - петролей эфир. Получают (Р )-2(- изоник6тикоилокси) изокапроновую кислотуэ То пл, 96 ,
пример 9. Используя (Е| )-2-((1УРОИЛОКСи)-валериановую кислоту, анапогич ио примеру 1 получают f (R, )-1(2-фуроилокси)-бути; - пен111тллиннатрий, т. пл. 165170°С (разл.)| сСЗв +209° ° да). Выход 73%.
Исходядгю (RS )2-.{2-фуроилокси)-валериановую кислоту, т. пл. ЗЗ-бб Св синтезируют через ее сложный бензиловый эфир аналогично примеру 8„
.Пример 1О. Исходя из (RS)2-Сизон)якотвгнойлокси)--валериан жоЙ киспоты аналогино примеру 2 получает {RS) (изоникотннои локси) -бу ти л1.пеници ллиннат Рйй, U3|f- +222° (с 2, вода), Вы. ход 68%,
Исходную (BS )2-{взоникогиноилокси) валериановую кислотуj т. пл. 152-153°С, получают через ее сложный бензилсшый эфир аналогично примеру 8,
Пример 11. Используя CR)) изсжапрон жую кислоту, аналогично примеру 1 получают ГСН))3 метипбутал й©нкцйшшннатриЙ8 кочстанты правейв ны в таблице..
Исжэдную С1) 2-{Ж)«-изокапр ноБуя) гае логу получают черев ее сложный бенааясвьгй зфвр аналогично примеру 1, 205-20 со 1ТО Начиная со 150 Начиная +189,0 (с-1, вода) -с-157„О Се--2., воаа) 4-211,3 (c-ls вода) f fcj-lj вода) 4-21493 (с-2, вода) s-210s6 (с-О,5, вода) 4-216gO ( вода) fl62|,5 (c-lj вода)
13
583759
14 Процолженне таблицы..
1,2,3-Тиааиаэоп-4-ипкари)
бонипокси
1 -Метип-4-имиаазопипкарбонипокси
4-Изохинопипкарбонипокси
Тетрагипропиран-4-ипкарбонилокси
1,5-Диметип-З-пиразолипп) карбонипокси
2-А цетамй до-4-хйазопипка-,м)
бонипокси
(PS )-Тетрагиаро 2-фурон) ипокси
1,6-Диги дро-6 -оксоннкотио) ноипокси
п)
Пиразинипкарбонипокси
р) Ф-Хпорпиколиноипокси
2|6-Дихлорнзоникотиноилс) окси
4-Оксазопилкарбонилокси
2-Метипизоникогиноилокси
3-Изо сазолилкарбонипокси
З-Индолилкарбонипокси
т)
Изоникотиноилокси
2,6-Диметилизош1когиноипоксн
Цинхониноилокси 7-Хлорцинхониноилокси
Ф)
2-Хлорникотнноялокси Хинальдоилокси
+240,2 (ст1, вода)
37 +182,8 (с-1, этанол)
50
+192,7 (с-1, хтанол) +218,5 (с-1, вода)
44
+196,7 (с-1, вода) 63
+151,5 (с-1, вода 47
85 +200,О (с-1, вода) 60
+191,0 (с-1, вода) 65
+186,5 (с-1, вода)
24
+146,7 (с-1, вода)
34
я+164,6 (с-2, вода) 48
+150,8 (с-1,этаноп;
62
00+188,0 (с-1, вода) 69
+209,6 (с-1, этанол) 45 54 35
+225,0 (с-2, вода)
+159,0 (с-2, вода)
32
+208,7 (с-2, этанол)
67
+196,4 (с-1, этанол)
5Г
+167,3 (с-1, вода)
60
+119,3 (с-1, этанол)
61 НйКОТИНОИЛОКСИ 2 Т15еноилокск 2 Пирролилкарбонипокси 1 Оксидоизоникотиноилокси 2;, 4 1 иметил 5-пиримидинил щ) карбонилркси 5.Пиримидинилкарбонип окси2-Метоксикарбошлникотино э) 5.Метоксям8тн11 2 фур оип ю) окон (9)5 Оксотётраг1«дрс -г, . й| ь2 Н|5 рОЙЛОКСИ ( )5 ОксотетрагйДро ы) 2.4|уройлоксй Синтезируют смесь р и $ энант wepoBj используя исходную KHcnoiyj котору получают, как в примеру 4, б) Иснопьзугот соответствуюи по исходн (R)-2( 4 )изокапроновую кислоту т пл„ 79.81°С° Ф1Р ff (г и. Р ттпг Продукт ппавигс$з1 без разложения Берут исходщгю (R)()- иаокапро новую кислоту. То пр. 59 в2°С| +13tO° (с - 2, этакоп), Применяют асхойную (Sf )2(Ю -изокапроновую кислоту, v пи, 85-87°C;s полу«4ают смесь R и S энантномеров,. Hcnonbaysst ( f )«2( X )teoKanpOHo вую кислоту, (с - 4, эт(3 ном)дИ получают f, «энантиомар, Используют ссю1 егствующую исход ную кислоту, т, пл. 94.96°С| М yf 15,5° (с - 2р метадал), Синтез исходной кислоты дан в 1фи мере 4.
Продолжение таблицы +21О,4{с-1, Боаа) +103,О(с-1, вода) +187,5(c-l, этанол) +187,0(с-2, вода) +225,0 {с-1, вода) ч-237,О (, эганоп) + 195,0 (, вода) +2ОЗ,О (o-l, вода) +235,0 (с-1„ вода) +196,О {с-1, вода) Исходную кислоту -получают, как в примере 7. Получение исходной кислоты привец&но в примере 5. м) Получение исходной кцслотал дано в примере 6. и/ Лпя синтеза берут R -2-(Х )- изокап роновуго киспотур -7, (с - 4, этанол). Получают смесь R - н -энантномв рсж, используя исходную кислоту, т. пп. 167-17О°С, сиитезируемук как в примера Исходя из кислоты, полученной, как в примере 6, синтезируют калиевое прои; оаное, как в примере 3. р) Получают продукт аналогично примеру 3 нз соответствующей кислоты, т, пл. 12О 122,С, сннтезированвойа как в примере 6. Исходную кислоту, т. пл. 79-81 °С {разл.), получают аналогично примеру 5. Проводят опыт, как в примере 2, используя гидрохпорид хлорангидрипа исходной кислоты, взятой Б виде -энантиомера, который образуется при обработке ( S)-2(X). , nrso э -иао проновой кислоты, т. пл. 138-139 С; +22,3 (с - 2, эталон), тионилхло1 проводят опыт, как в примере 2, применяя гидрохлориц хлорангидрида (Ц§)-2-; -{J()-изокапроновой кислоты, получаемый при обработке последней, .т. пл, 95-9бСз тионилхпоридом. Исходную кислоту синтезируют, как в примере 8. Целевой продукт по пучают в виде смеси. Rr и -энантиомеров Ф) Получают калиевое производное, испольЕуя кислоту, т. пл. 64-67°С{/Щ +17,5° {с - 1, метанол), синтезируемую, как в примере 5. Из кислоты, полученной подобно примеру 7, синтезируют калиевое производное. Используют кислоту, )13,7 (с - 2, этанол) синтезированную, как в при мере 5. Цз кислоты, полученной, как в примере 8, синтезируют смесь диастервомеров, Шходную кидлоту, т. пл. 168-169 С toQif в +4,2°С (с - 2, этанол), получают, как в примере 7. Получают целевой продукт, как в примере 3. Исходная кислота-маслянистое вешество. Синтезируют целевой продукт, как в Примере 3, используя кислоту, т. пл, 63 65°С{ +27,1° (с - 1, метанол), которую получают подобно примеру 3, Используют кислоту, т. пн, 73-74°С. Исходн)Ю KKcnoTj-j т. пп. 115-116°С; Q -- -f23,4° (с - Of 5s диоксан), получа-; ют, как в примере 7. ы) Исходнг/ю кислоту (маслянистое ве получают аналогично примеру 7. Формула изобретения Способ поггучения пенициллинов общей формулыA-GOOQcHsWОСООН где Т С -Ся-5 алкил или алкенил, ииклоиропнлметип, циклобутилметил или циклопентил; А - фур ил, тетраг дрофу рил, пирролил, пирролйдшгил,, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазопип, 1,2,3- тиадиазолил, имидазопил, пиразопнп пирндил, 1-оксидопиридип, тетрагйдропиранип, пиррк«шинил, пиразннил, бен.зофурашп, вндолил, хинолил или изохинолил, которые могут быть замещеда на галогены,, OKCO-S ОКСИ-, аминогруппы5 -апкипы, С -Сд-атсоксигругты, С; -р -апкоксикарбонипы Н-/КПИ С -С5-апканоиламиногруппы, или их сопей аяй гиаратированных форм, о т л ч щ и и с я тем, что 6-аминопеницилпановую кислоту, карбоксильная группа которой защиЕцена солеобразйванием с органическЕ лй оминамНв подвергают взаимодействию с кислотой обшей формулы 4-00О-СН СООН ( где А а Т имеют вышеуказанвые значения, или с ее фуккпаонаяьным прои жодным при ) Б органическом растворителе, таKOMj как хлороформ, с последующим выделением продуктов в свободном виде ила в виде солей или гидратнрованных форм.
