Способ получения Р -(4-окси-3,5-дииод- фенил)-О-фенилпропионовой кислоты (препарата "биллитраст") Советский патент 1956 года по МПК C07C59/56 C07C51/00 

Известен сиосои цолученил 3-(4-окси-3,Г)-д11подфснн.-1)- п. фенил-пропионовоп кислоты (препарата «биллитраст), и котором li качестпе исходного продукта п 1Инят aiiiic.oin.ifi 1Ы1,д(Г11Д. Это ц малодоступны продукт.

(1лагаемы способ позволяет удешеliiiTi. нолучол1 е рипарата (т.

Это достР га(тся тем, что в качестве походного BcniecTiia берут анпзол, деТ cTi;i eM формалина и хлористого одорода нрев|)аща1от его к хлорметильное производное анизола, которое конденсируют с цианистым йепзплом в нр 1сутствни амида naTjuiH. Образон.аишуюся в результате реакц Л стоксильпу10 груииу омыляют хлор 1стым , а ц 1ап1руппу - 1ело111,1о. Полученную таким, путем о1,т,н11епплпр()ГП11Пону1о .ту иодиру ит и аммнач1г 1( сродо известным (|Г)|1азом.

II |) Н М с |1

Хлорметилирование анизола

1 трехгорлы реактор на 500 мл., снаб;|;ен} ый термометром, Т1)убкоп для ввода хлор 1стого водорода, мехап 1ческо ме НаЛКО и обратным ХОЛОД ЛЬНПКОМ НОмен1ается 108 г. аппзола i 90 г. И) %-кого (рормалина. Смесг. охлаадастся до 0° и нрп раиота1о1Д1 оп1алке насын1астся хлор1 стым водородом.

Скорость Н|1оиус1;ап11я хлорнс/гого водорода регулнрустсн такп образо, чтобы температура г, реакппоппои смеси нп ноднпмалась нын1е 5-7°. Вначале пропускания хлорпстиго водорода ооразуотс)| молочная эмул1.. Насыщенне родолжается 2,5-3 часа. Когда дпцкость снова станов 1Т1я прозрачно и хлорнCTMil водород иерестаст ио ло1цатьсн, содорж1гмое колбы иереносится и делительную воронку.

Hn;KH i i BojHF) слои, соде)г, соЛЯНУ 0 кислоту, }ie ВСТУНПВН 1 роакцню формальдег 1д сл 1ваются. ВерхИИЙ (ЧЬ ХЛ01).1ЬНЫХ (ЦЮПЗВОДных анпзола - промывается 3-t раза водой (по 200 мл.). Затем мстоксибен.пмхлор1 д раство11яется в 300 мл. бензола 1 бензольн) рао.твор отмывается lioioii до 11счезиове я в 1 ромыв)1ых водах кпсло Т; реакции на конго.

Бе 3ольны раствор хлормет11Л11Но1о н 1оиз1 одного ф.чьтру)от через г,к.1адчаTbiii ф 1льтр и часть б( (Г20 мл.) (гпонмют. С б1и1золо.м отгониется п noia. 11о.1уче11)1Ь1Н растг.ор без ра.делгп11Я и-омерон иерегонкоП пснользуется на следующей стадпн.

Получение 3-фенил-;-(4-иетонсифенил)-пропионитрила-(«метоксиннтрил)

Б л 1трову о трехгорлую |;олбу, спмб; сенпую механпческо месналко, .1ьnoff BopoHKoit и обратным холодиль П1ком. HOMeHiaiOT 25,8 г. naTiniH и 100 М.1. сухого бспзола. Колба охлаждается ледяной водой. Включается мешалка и 1з канел, BOIUMIKH к течен1 е. 5 MJIнут 1рй.1пг.аетс.я раствор 140,5 г. цнаинстого бензнла и 100 мл. бен-.мл При :-пом IMivi. слеп;; i);i;ion iiiiicTГ11 и щии.Протги.т 1,-рпсныи цжт. Исргмо4iiii;iiiiii |ф(1дол;1;.чст1:л еще Г) минут, иогло Ч1ТИ 11,4iiniiiiirr щшйаплять оонмльиыи

i;lCT|- liХЛи|1М1Т11Л1,11(1П) 11|)()11;ЯИ)Д1(ПР1

.111млил:1. 9т1 iiiiMiiMMCT мколо J5 минут. ioiiKHiiii ндст с пыдслсниом тепла. Затгм cMcci, iJiiJiirTHTOf на нодяной fiaiic 2 таса.

)(ч(,111. рагтмо|1 продукта кпиденсации jirpoHDCMTP.ir 1 делительную яоронку и iip(i.biiiarrc,)i шдой (2Г)() мл.), : ;1тем р пба1 Л11П1()Л с.плшин кис.ютоп и снова ;од|Гг до (iTcyTiTiiiui 1;и(Л(|Г| реакции на i;oiiro. 1)е( отгоняется на водяной Папе, ос.татшг удаляются под вакуумом иодослруйного насоса. Продукт фракционируется в иакуумо н( ниже 10-12 мм. При нтом 1олучаттся следующие (|11)а1;цин:

кри температуре S()-100° и остаточном дапленип Л мм. - 70 г. цшпиптоп) оеншма

нрн темпе1)атуре 18f)-200° ir остаточ11ол ( . мм. - II г. opTij- 1г нара-«мртоксин)1т|)ила.

Csieci. метиксннитрпло :)акрн1;таллп:)оиивастся черен некото1}ое время в нри1 мннке. Она растворяется при иагреианпн )ia водяной оане в 50 мл. спирта. 1ри охлалценин кр11ста.мн: уетея нарап; оме|); он тщательно отсасыиается от маточннка и Г11омывается на фильтре дна рана по 15 мл. этилового сннрта. Выход продукта с температурой плавления 85° гостанляет 55 г.

Из маточпнка можно вг,1делнт1, J5 г. opTojciOMcpa. 5ыход пара-н: ом(ра составляет 2:{% а aHiriio.i илп -10% на х.юрметилыюй проплводное. Температура плавленп орто-«метокспннт1Н(ла .15-4(5°: температура кипения Jilli-1)5° при 9 лм. о1-таточп(11-о давленпя. Темпе|1атура кипения чистого па 1а-« етокспнптрпла 208-210° при 1) мм. остаточного давлен1 я.

Получение а-фРкил-3-(4-оксифенил)-пропионовой кислоты

Омыл е н п е «;; о т о к с и н и т и л а

X л о р и с т ы м а л ю м и н п е м 50 г. «метокспн1ГГ)и.|а г, пол-лптровой колое растворяется н 250 мл. сухоIII тплупла. li pacTBojiy прнсьгпасиЯ .17,5 г. (|дного хлористого алтминня. Полученный раствор кипятится с обратным холодильникоЯ 2 часа, смес1 охлаи;дается и осто)ом;но 1а: лагает(я 250 мл. виды при встряхипании. Верхний тилуольпьгй слой оксинитри.1а enje раз проМ1,цается 250 мл. воды, затем оксинит)ил извлекается щс лочыо следующим образом:

1-й i)a:i - 250 мл. 5} |-ного iacTBop:i NaOlf, нагретого до 50-(ИР; 2-й раз - liiO .мл. 57о-ного раствора NaOH топ же температуры: 3-й раз - 50 мл. J0l(i-Horo |)аствора аОН (||я,1чпой температуры.

Щелочньш вытяжкп оксииитрила (температура нлавленпя 100°) объединяштся, фильтруются складчат1,1Й фильтр 1Г к пятятся . паса с обратным холодильником. При этом нитрильная 1рунна омылиется в карбокс лы1ую. По.гученный П1елочный )аствор нат11иовой соли оксикислоты фильтруется и осаждаетс.я кислота солнной кислотой (1:1).

15ынавп1а;| п-фенил-3-(-1-оксн(|1еиил)пропионовая кпслота отфильт 1овывается, промывается водой до псчезновенггя кислой реакции на KOiiro в промывных водах. Кпслоту cyniaT при 100° в суишльном Н1кафу до постоянного веса.

Выход кпслоты с температурой плавления 177-178° 46 г. или.), считая па «метокспт1трпл.

11 ) е д м е т II ;; о б р е т е н п я

(Н(СОб 110ЛУЧ1И 1Л (-1-111;С1Г-3,5-ДНИОДфеннл)-а-фенил-проппоповойьчгслоты

(niieirapaTa «бпллитраст), отличаю; щ и и с я тем, что, с целью )1ия П1)одукта, в качестве исходного вещества берут ани.1ол, действием формалина и ХЛОР1ГСТОГО водорода npenpaniaioT его и хло1)метнльное производное анизола. i;oторое конденсируют с цианистым бензнлом в П11ИСУТСТВИ11 амида натрпя: образовавшуюся в результате этой рсакцп. метоксильную группу омыляют хлористых алюмиппсм, а циангруппу - щелочью и полученную оксифенилпроппоновую кислоту иодируют в аммпачпоГг среде пявестным способом.