Способ получения мезо-3,4-ди(п-оксифенил)1,1,1,6,6,6-гексафторгексана(ф-эстрола)или его эфиров Советский патент 1976 года по МПК C07C43/12 C07C39/12 C07C69/86 

Изобретение относится к способу получения новыхфторированньх аналогов синэстрола, в .частности мезо-3,4-ди-(п-оксифенил)-1,1,1, 6,6,6-гексафторгексана и его эфиров, которые могут найти применение в медицине. Соединения типа синэстрола, содержащие в алифатической части молекулы атомы фто.ра или трифторметильные группы,не извест ны. .Предлагаемый сппсоб получения мвзо-3,4-ди- ( П - оксифенид)- ,1,1,6,6,6-гексафторгексана ( р -эстрола) или его эфиров общей фор.лулы :-./Лгде Д - Н; СНз; СНзСО; CHsCHgCO; СРоСН2СО, основанный на использовании ,известных реакций, заключается в том, что iuBG молекулы 1-бром-1-фенил-3,3,3-трифто |пропана конденсируют друг с другом в условиях гидрирования в присутствии катапизато;ра Адамса, полученный при этом мезо-3,4- дифенил-1,1,1,6,6,6-гексафторгексан нитруют, образовавшийся мезо-3,4-ди-(п-нитрофенил)-,1,1,6,6,6-гексафторгексан последовательно восстанавливают, диазотируют, полученное диазосоединение разлагают в кислой среде, а затем ацилирукуг ангидридом или хлорангидридом в присутствии щелочных ; агентов или алкилируют. Целевой продукт | выделяют известными приемами. Предложенный способ на основе доступных фторорганич -ских соединений позволяет расширить ассортимент эстрогенных гормонов с новыми фармакологическими свойствами. Полупродукты вышеуказанного синтеза могут служить основой для получения разнообряяных физиологически активных веществ нового типа. Все П041ученные соединения не уступают по эффективности гормонального действ11Я известным синэстролу и диэтилстильбестролу, а в некоторых случаях даже превосходят их. .Данное изобретение иллюстрируется нижепривведекяыми приемами. Характеристика свойств полученных соединений представлв на в таблице. F1 р и м е р 1, Мезо-.3.4 дифенил-1,1. 1,6,6,6-гексафторгексан. В склянку для гидрирования загружают 45 г 1 бром-1- енил-3,3,3-трифторпропана, 100 мл метанола, 0,25 г катализатора А:ламса и гидрируют при атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Катали затор отфильтровывают, фильтр и склянку промывают ЮОмл эфира и смешиваютс основным раствором. Фильтрат разбавляют водой, эфирный слой отделяют, а из водного слоя дополнительно извлекают продукт реакпии эфиром (Зх50 мл). Эф11рнь;е экстракты су uiaT х-пористым кальцием, эфир отгоняют, остаток .охлаждают до О С и выдерживают щэк этой темперотуре в течение 12 час. Е 1паьший осадок отфильтровывают, . вают холодным метанолом и сушат. Выход сухого продукта 5,92 г; т.пл. 147-148 С, После пе екристалпизации M.J метанола Г1ол ч-ают 6,15 г мезо-3,4-дифенил-1,1,1, 6,6,6-гексафторгексана (16,7%);т пл. 149 150°С. Пример 2. ,4-ди-(п-нитрофенил)-,1,1,6,6,6-гексафторгексан, В трехгорлую колбу емкостью 5()0 мл, снаоженную мешалкой, термометром, капель ной воронкой и ба,5ей для охлаждения, загружают 20 г мезо-3,4-дифенил-1,1,1,6, ,6,6 гекса(| горгексана и 200 мл перегнанного уксусного ангидрида. Сусг.энзию слегк растворения, охлаждают до нагревают до О С и при этой температуре постепенно пр ливают 24О мл предварительно приготовлен ной нитрующей смеси (l :1) перегнанной азотной кислоты (уд.вес. 1,52) и уксусног После добавления реакционную ангидрида выдерживают при 0-2 С в течение смес 6 час, после чего .оставляют на 12 час в холодильнике. Затем реакционную смесь вы ливают в 700 г мелко измельченного льда и перемешивают в течение 2 час. Выпавши осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Выход см си изомеров 25,15 г (99,8%); т.пл. 217219,5 С. Дважды перелристаллизовывают в ледяной укс сной кислоте. Выход параизо мера 20,42 г (81%); т.пл. 236,5-237°С. При окислении азотной кислотой в запаянно ампуле прч 220 С образуется П-нитробен- зойная кислота с выходом 60%. Найдено, %: W 6,24; 6,36. Cl8 l4 e 204Вычислено, ): N 6,42. П р и м е р 3. Мезо-3,4-ди(п аминоф НИЛ )-,, 1,6,6,6-ге..сафторгексан. В склянку для гидрирования загружают 4,36 г мезо-З, 1-ди-(п-нигрсафгчил)-1,1,1, 6,6,6-.гексафт1ргексана, 2SO мл метанола, 0,05 г катализатора Адамса и гидрируют при атмосферном давлении до прекращения поглоатения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат разбавляют эфиром (l:l), промывают водой и экстрагируют 1%-ным раствором HCf (ЗхЮО мл). Экстракты обрабатывают активированным у/лекх, ,;обавляют ЗОО мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до О С и выпавший осадок отфильтровывают. Выход сухого дихлоргидрата м©зо-3,4-ди-(п-аминофенил)-1,1,1,6,6,6гексафторгексана 4,07 г (90,6%); т.пл. 3500С. При обработке водного раствора дихлоргидрата раствором едкого натра получают мезо 3,.(г1-аминофешш)-1,1,1,6,6,6 гексафторгексан; т.пл. 201-201,5 С (этанол). Найдено, %: F 30,30; 30,34. 6 2Вычислено, %: F 30,33. При ацетилировании уксусным ангидридом получают диацетат; т.пл. 350 С. Найдено, %: F 24,39; 24,65. F 24,78. Вычислено, %: 1 Пример 4. Meзo-3,4-ди-(т-oкcифeнил )-1,1,1,6,6,6-гексафторгексан ( F -зс-рол). В трехгорлую колбу емкостью 5ОС мл, снабженную мешалкой, термометром и ка пельной воронкой, загружают 1,8 г дихлоргидрата и постепенно приливают воду до полного растворения осадка. К полученному раствору при комнатной температуре приливают 15 мл концентрированной пС и постепенно 8 О мл 1%-ного раствора нитрита натрия. Конец реакции диазотирования определяют iio йодокрахмальной бумат е. После слива раствора нитрита натрия смесь перемешивают 1 час и полученный раствор диазосоедтшения постепенно с,ивают в 350 мл кипяшёй 509 1-ной серной кислоты. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме при . Выход сухого технического Р i ,44 г; т. пл. 227- 229°С. Полученный технический продукт ацетилируют 2 О мл уксусного ангидрида в присутст ВИИ 0,5 мл пир.щина при 70 С в течение 2час. Продукт реакции выделяют разбавле- нкзм водой, осадок отфильтровывают и промывают 10 мл эфира. Сухой осадок диацетата F -эстрола кипятят с обработанным холодильником в 30 мл 3%-ного метанольного раствора едкого натр поспе чего реакционную смесь разбавляют водой и обрабатывают активированным г|лем. Фильтрат подкисляют соляной кислотой и, получают 1,23 г Р -эстрола (82%), бе ;лый кристаллический порошок; т.пл, 236,5237°С (этанол). Найдено, %: Р ЗО,1л: 30,27. С18Н1зРб02Вычислено, %: Р ЗО,18. Диацетат Р -эстрола получают по описанной выше методике, примененной для очистки технического продукта. Выход диаиетата количественный; т.пл. 186,5 187°С (уксусная кислота). Найдено, %: Р 24,81; 24,92. F 24,65. Вычислено, %: Дигфопионат F -гстрола. В трехгорлую колбу на 6О мл за.фужают 1,89 г р -эстрола, Юмл пропионового ангидрида и 0,5 мл пиридина. Смесь нагревают до 7О С выдерживают при этой темпера.уре в течение 1 час, после чего разбавляют водой и полученный осадок отфильтровывают. Выход количественный; т.пл. 196,5-197 С (эта Найдено, %: F 23Д2; 23,30. Вычислено, %: 23,28. Ди - ( 1) - -трифтор)-пропионат - -эстрола. В трехгорлую колбу емкостью 250 мл загружают 1,89 г F -эстрола, 100 мл сухого бензола и 1,6 г хлорьнгид- рида fliPf -трифторпропионовой кислоты. Смесь охлаждают до 7°С, и постепенно приливают раствор 2 мл п фидина в 1О мл бензола. Реакционную смесь перемешивают 2 час, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение ж,5 час и промьта ют водой (ЗхЮО мл). Бензольный слой сушат хлористым кальцием, бензол упаривают, остаток промывают эфиром и дваждьь кристаллизуют из этанола. Выход ди-(,-тр фтор)-пропионата Г: -эстрола 1,1 г (37%); т.пл. 198,5-199°С. Найдено, %: F 38,19; 38,37. C24Hi3f 1204Вычислено, %: Р 38,17. Мезо-3,4-д|:-(п-метоксифенил )-,,1,6, ,6,6-гексафторге1;сан. В трехгорлую колбу на 1ОО мл загружают 1,89 г F -эстрола, 5 мл 4О°о-ного раствора едкого натра и 1Г мл диметилсулрэ()ата. Смесь нагревают 10О С, выдержи1;1ают при этой темпера- до туре в течение 10 час, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 5О мл ,20%-него раствора едкого натра. Выпавший осадок от4|ильтровывают, промывают водой и кристачлизуют из -Ю о-ного изопропилового спирта. Вмход 1,24 г (б1%), т.пл. 192.. . Формула изобрете л.. « Способ получения ,(п-.окс фенил)-1,1,1,6,6,б гексафторгексана ( Р эстрола) или его эфиров общей формулы / f НО-/ V где и - Н; СНз; CHgCHgCO; С Р СН2СО, отличающийся что две молекулы 1 бром-.1-4енил-3,3,3 -трифторпропана конденсируют прут с друго в условиях гидрировянкя в присутствии ка талиэатора Адамса, полученный при этом меэо-3,4-дифенил« 1,1,1,6,6,6.-гексафторгексан нитруют, образовавшийся ,(п-нитрофенил)-1,1,1,6,6,6-гексафторгеК сан последовательно восстанавливают, диаэотируют, полученное диазосоедянение разлагают в кислой среде, а затем апилирую7 ангидридом или хлорангидриаом в присутствии щелочю 1х агентов или алкнлируют и выделяют целевой продукт известными приемами.