Способ получения фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина Советский патент 1987 года по МПК C07D215/14 A61K31/4745 A61P9/12 C07D471/04 

Изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемых солей транс-4аВ-5-н-пропил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоле 3 4 В хинолина - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных пиразоло

зН-8

хинолина, обладающих низкой

токсичностью и более высокой гипотензивной активностью.

Пример. Один эквивалент TpaHc-dl-5-H-nponHn-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н) пиразоло 3,4-gl хинолина растворяют в метаноле, К нему добавляют 1,1 эквивалента В-(-)-8-винной кислоты и полученный

Как показала рентгенограмма соли ;В-(-)-Е-трет-бутилоксикарбонилфенил- глицина, абсолютная конфигурация неактивного транс-(+)стереоизомера

раствор кипятят в течение 10 мин.

После охлаждения до комнатной темпе- 20 является 4а5-конфигурацией. По мето- ратуры образующийся кристаллический ду исключения активный изомер-трансосадок вьщеляют фильтрованием. После 4aR- или 4ар8ао6, или.4аК, 8aR или пятикратной перекристаллизации полу- транс-(-)-изомер.

ченного осадка из метанола (0,1 г со- ot-(+)-Тартрат транс-(+)-4а5(-4,4а, ли винной кислоты на 1 мл метанола) получают кристаллический транс-4аК-5- -н-пропил-4,4а,5,6,7,8,За,9-октагид- ро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-g хинолина, В-(-)-3-тартрата с т.пл. 201-201°С; (oi-) () - 95,5°С, выход 10%,

Указанную соль растворяют в воде, а водный раствор делают сильно основ5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Н- пиразоло з,4-g хинолина)(+)-5 (R-PrO).

Это соединение получают точно так 30 же, как описано выше, с использованием 1,1 эквивалентаоС-(+)-винной кислоты; т.пл. 200,5-201,5°С; об

гв

()

95,6

ным, добавляя 14 н.водной гидроокиси аммония.Щелочные водные слои экстрагируют трижды равным объемом смеси растворителей 3:1 хлороформ: изопро- . панол. Органические экстракты объединяют, объединенные экстракты промывают насьщ1енным водным хлористым- натрием, а затем сушат.

После выпаривания растворителя получают бесцве.тное твердое вещество, содержащее тpaнc-4aR-5-н-пpoпил-4,4а, 5,6,7,8,За,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-вЗхинолин: И gl, (СН,ОН) -147,85 ; () 473,93°; УФ .к.с 221; е 3,700; ЯМР (CDCl) - (0):G 1,2 (1Н,м), 1,5 (2Н, k), 1,7 (4Н, с), 1,9 (1,H,g),

()

95,6

эг В-(-)-(трё.т-Бутилоксикарбонил)ф нилглициновая соль транс-(+)-(4aS -4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-про пил-1Н-пиразоло 3,4-g хинолина. об-(+)-Тартрат соединения (+)-5

40 (R-PrO) растворяют в воде, а раст делают сильно щелочным с помощью концентрированного раствора Водную смесь экстрагируют смесью CHClg (изопропиловый спирт). Орган

45 ческие экстракты объединяют, промы вают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над сульфатом натрия После выпаривания растворителя остается бесцветное твердое соединен

2,3 (5Н, м), 2,6 (4Н, м), 3,1 (2H,k), 50 Это твердое соединение растворяют 7, 3 (2Н, в).

абсолютированном этаноле и прибавляют 1,1 эквивалента 0-(-)-трет-бу тилоксикарбонилфенилглицина. Раств кипятят в течение 10 мин и оставля

Этот твердай продукт растворяют в метаноле и добавляют один эквивалент

0,2 н. водной соляной кислоты. Лету-55 стоять при комнатной температуре,

чую составляющую удаляют выпаривани-Кристаллы собирают вакуумным фильтем в вакууме, а оставшуюся соль (гид-рованием и сушат в вакуумном эксикарохлорид) кристаллизуют из смеси ме-торе, т.пл. 192-194 С; (2

танол/эфир 1:10. Полученный таким 3,79 .

O

образом транс-4аК-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-одтагидро-1Н(и 2Н) пира- з.оло з,4-2 хинолингидрохлорид плавится около 280°С с разложением (Л) () -120,6%

Рассчитано, %: С 61,04; Н 5,67; С1 13, 86; N 16,43.

С,,,Н ,N з НС

Найдено, %: С 61,30; Н 5,51; С1 14,14; N 16,62.

Неактивный транс-(+)- или транс- -4a-S изомер получают, осуществляя контактирование TpaHC-dl-рацемата с некоторым избытком o6-(+)-R винной кислоты.

Как показала рентгенограмма соли ;В-(-)-Е-трет-бутилоксикарбонилфенил- глицина, абсолютная конфигурация неактивного транс-(+)стереоизомера

0 является 4а5-конфигурацией. По мето- ду исключения активный изомер-транс4aR- или 4ар8ао6, или.4аК, 8aR или транс-(-)-изомер.

ot-(+)-Тартрат транс-(+)-4а5(-4,4а,

5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Н- пиразоло з,4-g хинолина)(+)-5 (R-PrO).

Это соединение получают точно так же, как описано выше, с использованием 1,1 эквивалентаоС-(+)-винной кислоты; т.пл. 200,5-201,5°С; об

гв

()

95,6

В-(-)-(трё.т-Бутилоксикарбонил)фе- нилглициновая соль транс-(+)-(4aS)- -4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-про- пил-1Н-пиразоло 3,4-g хинолина. об-(+)-Тартрат соединения (+)-5

(R-PrO) растворяют в воде, а раствор делают сильно щелочным с помощью концентрированного раствора . Водную смесь экстрагируют смесью CHClg (изопропиловый спирт). Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остается бесцветное твердое соединение.

Это твердое соединение растворяют

абсолютированном этаноле и прибавляют 1,1 эквивалента 0-(-)-трет-бу- тилоксикарбонилфенилглицина. Раствор кипятят в течение 10 мин и оставляют

312

Соединение кристаллизуется в виде бесцветных пластинок и имеет пространственную группу Р2, где две молекулы находятся в элементарной ячейке, имеющей размеры а-9,55710,002, b 6,68010,001, с 20,795tO,003 А и |i 91,44tO,02 . Плотность, рассчитанная для (М.в. 470,6), равна 1,18 г/см . Интенсивности 1959 отдельных рефлексов измеряли на четьфехугловом дифрак- тометре с помощью медного излучения Kei. С помощью рентгеноструктурного анализа структуру определяют прямыми способами и уточняют по методу на- именьших квадратов до значения R 0,054.

Проведены биологические испытания

производных пиразолохинолина, полученных предлагаемым способом.

Взрослых самцов спонтанного ги- пертензивных крыс (SHR) Taconic Farms, Germantown, New Jork весом приблизительно 300 г анестезировали пентабарбиталом натрия 60 мг/кг внутрибрюшинно. В трахею вводили канюлю и SHR респирировали комнатным, воздухом. Пульсации артериального давления крови измеряли из канюли- рованной сонной артерии с помощью трансдьсера Статама (Р23 1 D). Среднее артериальное давление рассчитывали как диастелическое кровяное давление плюс 1/3 пульсационного давле- ния. Скорость сердечных сокращений контролировали кардиотахометром, который регулировался пульсом систолического давления. Раствор, препарата вводили внутривенно через катетер, расположенный в феморальной вене. Давление артериальной крови и скорость сердечных сокращений записывали на многоканальном осциллографе (Бекман, модель R 511А). Для уравновешивания препарат оставляли 15 мин после операции.

В табл . 1 приведены результаты эк перимента с D-(-)-S тартратом транс- -4aR-5-н-пpoпил-4,4а,5,6,7,8,8а,9- -октагидро-2Н(и 1Н)-пиразоло 3,4-g хинолина плюс соответствующий энанти ометр и родственный TpaHc-dl-раце- мат в виде гидрохлоридной соли (каждый из препаратов вводили внутривенно группам из четьфех SHR в сериях уровней доз).

Таблица 1

Гипотензивным действием обладают лево/или TpaHc-4aR стереоизомеры тран c-dl-5-н-пpoпил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-g хинолина. Транс-с11-5-н-Пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н) пи- разоло 3,4-5 хинолин блокирует выделение норэпинефрина из периферических симпатических нервнЬк окончаний. В эксперименте SHR покалывали, про- .водя стальной пруток через правую орбиту и вниз по всей длине позвоночника. Пруток оставляли в положении во время длительности эксперимента. Немедленно после укалывания SHR вентилировали комнатным воэдух ом, поступающим из респиратора (Гарвард, модель 680, объем обмениваемого воздуха 1 мл/100 г веса тела, 60 цикл/мин). Укальюающил пруток использовали для стимуляции полного симпатического выхода из позвоночника. Участки прутка, которые располагались в церви- кальном и сакральном участках позвоночника были изолированы. Симпатический выход стимулировали волновой пульсацией (50 В, длительность 1 мс на 30 с) с частотами 0,25, 1,4 и 8 Гц, подаваемыми из стимулятора (Грасс, модель S44), Прокалывающий пруток служит стимулирующим электродом, а игла, введенная в правую hindlitnb мускулатуру - другим электродом , Сокращения скелетной мускулатуры предотвращали введением d-тубо- курарина (1 мг/кг, внутривенно). Изменения в диастолическом кровяном давлении, вызьшаемые электрической стимуляцией симпатического выхода, контролировали из канюлированной сонной артерии. Тестовые препараты вводили внутривенно в двух уровнях Доз группам из четырех SHR.

В табл.2 показано, что электрости муляция симпатического выхода или

Повышение, диастолического кровяного давления, мм.рт.ст., продуцируемое алектростимуляцией симпатических выходов

т,

0,25 .Гц1 Гц4 Гц8 Гц

34i372±3lists129±7

14±247i2105±8115±9

10±126±465i889112

Йовьшение диастолического кровяного давления, мм рт.ст., продуцируемое экзогенным норепинефином

TpaHc-dl-Рацемат, мкг/кг, внутривенно;0,01 мкг/кг Ор 1 мкг/кг 1 мкг/кг 10 мкг/кг

8t1

7±1

10±1

-внутривенное введение экзогенного норэпинефрина продуцируют ожидаемую эазоконстрикторную реакцию у контрольных проколотых SHR, что видно по возрастанию диастолического кровяного давления. Предварительная обработка других SHR TpaHC-dl-рацематом снижала неврогенные вазоконстриктор- ные реакции в зависимости от дозы.

O -Такое снижение было селективным в

том, что тестовый препарат не вызывал сопутствующего антагонизма сравнительных вазоконстрикторных реакций за счет введения экзогенного нор5 эпинефрина. Таким образом, данные табл.1 и 2 указывают на то, что дозы TpaHc-dl-рацемата (и по смыслу, транс-4аК изомера, активного компонента рацемата), которые являются

0 гипотензивными у интактных SHR, приводят к селективному ингибированию вьщеления норэпинефрина из периферических симпатических нервных окончаний .

Таблица 2

рина из периферических симпатических окончаний, которые.иннервируют артериальные мускульные волокна.

Проведенные испытания показали, что производные пиразоло з,4-§1хино- лина формулы I, полученные в условия предлагаемого способа, обладают более высокой гипотензивной активностью, чем известные соединения. При этом установлено, что они малбтоксич ны. Введенные в дозе 400 мк на 1 кг они не приводят к гибели животных, оШ5о 800 мг/т, в то время как дпя перголида и апоморфеита мг/кг

50

р е т е

н и я

Формула изо

Способ получения фармацевтически приемпемых солей транс-4аК-5-н-щ)о- пил-А, 4а, 5, 6,7,8, 8а, 9 октагидро-1Н (и 2Н)ш1разоло з,4-§ хинолина форму- лы I

Составитель В.Волкова Редактор И.Шулла Техред Л.Сердюкова Корректор А.Тяско

Заказ 905/63 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, 4

OCD

HI

н СзНт

отличающийся тем, что транс-б1-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-6 хинолин вводят во взаимодействие с 1,1 эквивалентом В-(-)-8-винной кислоты в алканоле при капячении и целевой продукт выделяют в виде соли винной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией и в случае необходимости последнюю обрабатывают избытком основания и полученный продукт переводят в другую фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение касается производных, полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности фармацевтических солей транс-4аК-5- -н.пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид- ро-1 Н (или 2Н)-пиразЬло 3,4-g хшюли- на (ИХ), которые обладают биологической активностью и могут.быть использованы в медицине. Длявыявлений активности среди соединений указанного класса были получены новые ПХ. Их синтез ведут из транс-ё1-5-н,пропил- -4, 4а, 5 ,.6,7 ,8-, 8а, 9-октагидро-1Н (или 2Н)-пиразоло 3,4-§ хинолина и 1,1 эквивалента В-(-)-5-винной кислоты в среде С -Сц-алканола при кипячении с последующим вьзделением ПХ в виде соли винной кислоты и ее фракционной кристаллизацией или при не- . обходимости ее обрабатьшают избытком основания и затем переводят в другую фармацевтически приемлемую соль. Испытания ПХ показывают, что они обладают лучшей rnnoTjeH3nBHoA активностью и меньшей токсичностью, чем известные - перголид или апомерфеит. 3 табл. а (О С ю со ы