Изобретение относится к улучшенному способу производных транс-(-)- -2-аминопиримидо 4,5-g| хинолина, об- ладающих ценными фармакологическими свойствами, и который может найти применение в химико-фармацевтической промышленностио
Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов„
Пример 1„ Синтез транс-(-)- -5,5а,6,/,8,9,9а,10-октагидро-6- -(н-пропил)-пиримидо(4,5-§)хинолин-2- амина.
А, Транс-(-)-октагидро-7- Ш4-ме- тилфенил) сульфонил) окси |метилен|-1 - -(н-пропил)-6-(2Н)-хинолинон„
Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л продувают азотом и загружают в нее 35,0 г (0,312 моль) трет- бутилата калия„ Затем в эту колбу
добавляют 348 мл сухого тетрагидро- фурана и полученную смесь охлаждают при перемешивании до -15°С0 К этой смеси добавляют раствор 30,3 г (0,155 моль) (8аК-транс)-(-)-окта- гидро-1-(н-пропил)-6(2Н)-хинолина в 30 мл тетрагидрофурана в течение 9 мин при температуре реакционной смеси от -15°С до -17°СС Перемешиваемую реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, после.чего эту смесь перемешивают еще в течение 1 чс Реакционную смесь охлаждают до -25°С, после чего к реакционной смеси по каплям добавляют раствор 23,1 г (25,2 мл; 0,31 моль) этияформиата в 45 мл тетрагидрофурана в течение - 21 мин0 Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при -25°С и оставляют для нагревания
Ё
Os
VJ
I
О
со
-15° С
до 5 Со Эту смесь охлаждают до и выдерживают при этой температуре в течение 60 чс Эту смесь нагревают до 0°С и по каплям вводят в нее 8,9 мл ледяной уксусной кислотьи Перемешиваемую реакционную смесь охлаждают до -370С„ К этой смеси добавляют раствор 32,6 г (0,171 моль) хлористого п-то- луолсульфонила, растворенного в 45 мл тетрагидрофурана, в течение 5 мин„ Реакционную смесь нагревают до С С в течение 65 мин, после чего эту смесь выдерживают при этой температуре в течение 17,5 ч0 Получают соединение, указанное в заголовкеt
Во В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, продутую азотом, загружают 69,7 г (0,387 моль) карбоната гуанидина и 440 мл сухого диметил- формамидЗс Полученную смесь нагревают До 55°С при перемешивании, а затем по каплям добавляют раствор, содержащий полученный транс-(-)-октагидро10
15
20
фильтруют с помощью вакуума Собран ное твердое вегдество промывают холод ным метанолом и высушивают в вакуум под слоем азота в течение ночи, полу чают 2/,8 г транс-(-)-5,5,6а,7,8,9, 9а,1О-октагидро-6-(н-пропил)пирими- до(4,5-е)хинолин-2-амина (72,9%). О тические константы (метанол): 589 нм -150°С, 365 нм -407,6°С„
Пример 20 Синтез транс-(-)- -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро-6- -(н-пропил)-пиримидо(4,5-g)xHHonHH- -2-амина
А„ Транс-(-)-октагидро-7- т(4-м тилфенил)сульфонал)окси метилен1-1- -(н-пропил)-6(2Н)-хинолинон„
В круглодонную колбу емкостью 22 л загружают 568,9 г (5,07 моль) трет-бутилата калия в атмосфере азо В эту колбу добавляют сухой тетра- гидрофуран и полученную суспензию охлаждают до -25°С о К этой суспензии добавляют 500,0 г (2,56 моль)
-/- Ш(4-метилфенил)сульфонил) 25 (8аК-транс)-(-)-октагидро-1-(Н-про- 1 ч - пил)-6-(2Н)-хинолинона в течение
35
40
.п ,.- „..j
метилен у-1-(н-пропил)-6-(2Н)-хиноли- нон, в течение 52 мин Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течениелЛб чс Реакционную JQ смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток охлаждают до комнатной температуры и вливают в него 400 мл воды и 35 мл метанолао Эту смесь охлаждают до 5°С. К этой смеси по каплям добавляют 6 и раствор хлористоводородной кислоты, и, когда смесь загустевает, добавляют 100 мл метанола Добавление хлористоводородной кислоты продолжают до тех пор, пока в общей сложности не добавляют 200 мл. Полученную смесь нагревают до 25°С и метанол удаляют ,в вакууме о Эту смесь четыре раза промывают (90 мл) порциями хлороформа о Водный слой соединяют с 390 мл хлороформа и добавляют 38 мл 50%-ной гидроокиси натрия до рН 12,6. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 195 мл хлороформа Органические слои объединяют и высушивают 15 г безводного сульфата натрия Этот раствор концентрируют в вакуме и остаток переносят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой Остаток смешивают с 100 мл метанола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч„ Смесь охлаждают до 5°С в течение 30 мин и
45
55
15 мин. Воронку дважды промывают 30 мл порциями сухого тетрагидрофурана, после чего эту смесь оставляют для нагревания до 12°С в течение 90 мин. Смесь нагревают до и вы держивают при этой температуре в теч ние часао Эту смесь охлаждают до -26°С, после чего к этой смеси по каплям добавляют 386,8 г (, 5,22 моль) этилформиата в течение 30 мин„ Эту смесь выдерживают при О С в течение ночи, охлаждают до -8 С и к перемешиваемой смеси добавляют 150,0 г ледяной уксусной кислоты (рН смеси 11 после добавления кис лоты) . Смесь охлаждают до -40е С, пос ле чего быстро добавляют раствор 534,3 г (2,8 моль) хлористого п-то- луолсульфонида в 1610 мл сухого тетрагидрофурана при поддержании температуры ниже -35°Сс Эту смесь нагревают до О С и выдерживают при этой температуре в течение одного часа. Тетрагидрофуран отгоняют из этой сме си в вакууме и добавляют 2,46 г сухо го диметилформамида„ Получают раствор, содержащий транс-(-)-октагидро- -7- | Ј( (4-метилфенил)сульфонил)окси|- метиленV-1-(н-пропил)-6(2Н)-хиноли- нон.
В. Во вторую круглодонную колбу емкостью 22 л, содержащую 7,77 л
диметилформамида при
55 °С
добавляют
10
15
20
фильтруют с помощью вакуума Собранное твердое вегдество промывают холодным метанолом и высушивают в вакууме под слоем азота в течение ночи, получают 2/,8 г транс-(-)-5,5,6а,7,8,9, 9а,1О-октагидро-6-(н-пропил)пирими- до(4,5-е)хинолин-2-амина (72,9%). Оптические константы (метанол): 589 нм -150°С, 365 нм -407,6°С„
Пример 20 Синтез транс-(-)- -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро-6- -(н-пропил)-пиримидо(4,5-g)xHHonHH- -2-амина
А„ Транс-(-)-октагидро-7- т(4-ме- тилфенил)сульфонал)окси метилен1-1- -(н-пропил)-6(2Н)-хинолинон„
В круглодонную колбу емкостью 22 л загружают 568,9 г (5,07 моль) трет-бутилата калия в атмосфере азота. В эту колбу добавляют сухой тетра- гидрофуран и полученную суспензию охлаждают до -25°С о К этой суспензии добавляют 500,0 г (2,56 моль)
25 (8аК-транс)-(-)-октагидро-1-(Н-про- пил)-6-(2Н)-хинолинона в течение
5
0
Q 45
5
15 мин. Воронку дважды промывают 30 мл порциями сухого тетрагидрофурана, после чего эту смесь оставляют для нагревания до 12°С в течение 90 мин. Смесь нагревают до и выдерживают при этой температуре в течение часао Эту смесь охлаждают до -26°С, после чего к этой смеси по каплям добавляют 386,8 г (, 5,22 моль) этилформиата в течение 30 мин„ Эту смесь выдерживают при О С в течение ночи, охлаждают до -8 С и к перемешиваемой смеси добавляют 150,0 г ледяной уксусной кислоты (рН смеси 11 после добавления кислоты) . Смесь охлаждают до -40е С, после чего быстро добавляют раствор 534,3 г (2,8 моль) хлористого п-то- луолсульфонида в 1610 мл сухого тетрагидрофурана при поддержании температуры ниже -35°Сс Эту смесь нагревают до О С и выдерживают при этой температуре в течение одного часа. Тетрагидрофуран отгоняют из этой смеси в вакууме и добавляют 2,46 г сухо- го диметилформамида„ Получают раствор, содержащий транс-(-)-октагидро- -7- | Ј( (4-метилфенил)сульфонил)окси|- метиленV-1-(н-пропил)-6(2Н)-хиноли- нон.
В. Во вторую круглодонную колбу емкостью 22 л, содержащую 7,77 л
диметилформамида при
55 °С
добавляют
1,14/ кг (6,3/ моль) карбоната гуани- дина под слоем азота Реакционную смесь из первой колбы, содержащую транс-(-)-октагидро-/- ((4-метил- фенил)сульфонил)окси1метилен|-1-(н- пропил)-6-(2Н)-хинолинон, добавляют к содержимому второй колбы на протяжении 65 мин при -v55°C. Эту смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток переносят в круг- лодонную колбу емкостью 22 л и добав- ляют 6,6 л водьь В полученную суспензию вносят 3,1 л 6 и раствора хлористоводородной кислоты до рН, равного 1,5о Водный раствор 4 раза промывают (1,5 л порциями) хлороформоМо Да- лее к этой смеси добавляют 6 л хлороформа и показатель рН доводят до 12,6, используя для этого 680 мл 50%-ной гидроокиси натрия Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют дважды 4-литровыми порциями теплого хлороформа. Органические фазы соединяют и высушивают безводным сульфатом натрия„ Летучие компоненты упаривают в вакууме и остаток кипятят в 1,65 л метанола с обратным холодильником Эту смесь охлаждают в ванне со льдом в течение 1 ч и выпадающее твердое вещество собирают с помощью вакуумной фильтрации. Твердое вещество дважды промывают 200 мл порциями холодного метанола и высушивают в вакууме в течение ночи, получают 417,9 г указанного соединения. Это соединение подвергают дальнейшей очистке, в результате чего получают 413,7 г вещества с общим выходом
65,0%о Идентичность продукта подтверж дена методом тонкослойной хроматографии (хлороформ : метанол : гидроокись натрия с соотношением объемов 84:15:1), и сравнения с эталонным образцом.
Способ по изобретению позволяет повысить выход целевого продукта с 40 до 65-72%,
Формула изобретения
.Способ получения производных транс-(-)-2-аминопиримидо 4,5-gJ хино- линЪ общей формулы
H2N
йсЬ
н1
N iR
где R - С -С$-алкил,
взаимодействием производного декагндр: хинолина с карбонатом гуанидина в полярном органическом растворителе при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, в качестве производного декагидро- хинолина используют производное /-сульфонилметилен-6(2Н)-хинолинона общей формулы
|$ 20
35
где R имеет указанные значения;
R(-4-метилфенил, и процесс ведут в диметилформамиде
| ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ СВЕРЛЕНИЯ ОТВЕРСТИЙ | 1998 |
|
RU2146985C1 |
