Способ получения сложных эфиров 1,1-диоксида 6 @ -оксиметилпенициллановой кислоты Советский патент 1983 года по МПК C07D499/08 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/861 

ю

О) о: ел

4 Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно сложных эфиров 1,1-диоксида 6р-оксиметилпенициллановой кислоты, которые обладают способностью ингибировать fi-лактамазу и могут найти применени для совместного использования с ант бактериальными веществами. Известен способ получения биологически активных 1,1-диоксидов пени циллановой кислоты или ее сложных эфиров, заключающийся в том, что пе нициллановую кислоту или ее 1-оксид или их сложный эфир обрабатываютокислительным агентом в инертном растворителе при температуре от -20 до М. Известен также способ получения биологически активных сложных эфиров бр-алкилтиопенициллановых кисло заключающийся в том, что соответствующую свободную кислоту подвергают этерификации 2 . Цель изобретения - получение новых антибиотиков пенициллинового ря да, расширяющих арсенал средств воз действия на живой организм. Поставленная цель достигается, тем, что основанным на реакции этер фикации кислот способом получения сложных эфиров 1,1-диоксида 6 Ь-окси мети:Г1пенициллановой кислоты формулы н н |/ HOCHr4-r S: 0 Чоог . где Z - группа; образующая сложный эфир, такая как пивалоилоксиметил, заключающимся в том, что щелочную соль 1,1-диоксида 6р-оксйметилпенкциллановой кислоты формулы н н 1 r-j -N/,.. О СООМ где М - катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соедине нием формулы , Z-Hat где Z - имеет указанное значение и Hal - атом галогена. Атом галогена охватывает атом хлора, брома или йода. Реакцию обычно проводят растворе нием щелочной соли формулы (ц) в под ходящем полярном органическом растворителе , таком как. N,N-диметилформамид, .а затем добавляют один моляр ный эквивалент Z-Hal. После заверше ния реакции продукт выделяют. Обычно достаточно просто разбавить реак ционную среду избытком воды, экстра гировать продукт в несмешивающийся с водой органический растворитель, а затем регенерировать его выпариванием растворителя . Обычно используемая соль щелочного металла представляет собой натриевую и калиевую соль. Реакцию проводят .при температуре, лежащей в интервале от О до 50°С и обычно от О до 25°С. Время, необходимое для завершения реакции, изменяется согласно изменению факторов, таких как .концентрация реагентов и их реакционная способность. Так, например, если рассматривать соединения галогенов формулы (111 ), то йодид реагирует быстрее, чем бромид, который реагирует быстрее хлорида. Выгодно при использовании соединения формулы ( И1 ) в виде хлорида добавлять до одного молярного эквивалента йодида щелочного металла. В результате этс увеличивается скорость реакции. В зависимости от указанных факторов- обычно используется время реакции в интервале от 1 до 24 ч. Соединения формулы (I) являются мощными ингибиторами микробиальных -лакта аэ и они повышают антибактериальную эффективность -лактамных антибиотиков (пенициллина и цефалоспорина) по отношению ко многим микроорганизмам, особенно тем, которые производят Ь-лактамазу. Соединения формулы (I) повышают антибактериальную эффективность .лактамных антибиотиков iп vivo. Таким образом, они понижают количество антибиотика, необходимое для защиты мышей против летального, в других обстоятельствах, количества прививочного материала, из некоторых В-лактамазу производящих бактерий. Способность соединений формулы ( I ) повышать эффективность -лактамного антибиотика против (J -лактамазу производящих бактерий делает их особенно ценными для совместного применения с 3 -лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих и особенно у людей. При лечении бактериальной инфекции указа нное соединение формулы может объединяться с f)-лактамными антибиотиком и два этих агента могут применяться одновременно. С другой стороны соединение формулы {1) может применяться в качестве отдельного агента в ходе лечения |5-лактамным антибиотиком. В некоторых случаях оказывается полезным предварительный прием объектом лечения соединения формулы (I) перед началом лечения (Ь -лактамным антибиотиком . Когда соединение формулы (I) используется для повышения эффективности (Ь -лактамных антибиотиков, его

смесь с р-лактамным антибиотиком применяется в рецептуре со стандартными фармаце втическими носителями или разбавителями. Фармацевтическая композиция, включающая в свой состав фармацевтически приемлемый носитель, р-лактамный антибиотик и соединение формулы (I) обычно содержит от 5 до 8 вес. % фармацевтически приемлемого носителя..

При использовании соединений формулы ( ). в комбинации с другим р -лактамным антибиотиком эти соединения могут применяться орально или парентерально, например внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно. Отношение дневных дозировок соединения формулы (I) и количество (3 -лактамного антибиотика обычно, лежит в интервале от около 1:3 до 3:1. Кроме того, при использовании соединений формулы (I) в комбинации с р -лактамным антибиотиком дневная оральная дозировка каждого компонента обычно лежит в интервале от 10 до 200 мг на кг веса тела, а дневная парентеральная дозировка каждого компонента обычно составляет 10-400 мг на кг веса тела.

Кргда соединения формулы (I) используются одновременно с |i -лактамным антибиотиком, который эффекти вен при оральном и парентеральном применении, могут быть использованы комбинации, подходящие как для орального, -так и для парентерального применения. Кроме того, возможно применять соединения формулы {I) орально, в то время как некоторое количество р-лактамного антибиотика применяется парентеральным путем. Можно также применять соединения формулы (1) парентерально, одновременно применяя некоторое кодичество -лактамного антибиотика оральным путем. Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерен на частоте 60 Низ ;и1я растворов в дейтерохлороформе (CDCIg) и положение пиков выражено в частях на миллион (ррм).

0 В качестве стандартного образца использован тетраметилсилан. Используются следующие сокращения для формы пиков: S - синглет, q - квартер, m - мультиплет.

5

Пример . Сульфон пивалоилоксиметил 6 -оксиметилпеницилланата. .

К раствору IjO г натриевой соли сульфона 6)-оксимеФилпенициланЬвой

0 кислоты в До мл ди1|4етилформамида, охлажденному до , добавляют 0,52 мл хлорметилпиволата. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную

5 смес выливают в смесь врда-этилацетат. Слой этилацетата отделяют, подвергают обратной промывке водой (3x100 мл) и солеЁой раствор (3)50 мл} высушивают над сульфатом

0 магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают 1,1. .г маслянистого продукта.

Спектр ЯМР (CDCt4() показывает поглощение при 1,27 (s, 9Н), 1,42 (sv ЗН), 1,6 (s, ЗН), 2,9 (bs,.lH),

5 4,2 (m, ЗМ), 4,58 (s, iHh (ifl, IH) и 5,82. (ABq, 16H2).

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1,1-ДИОКСИДА 6р-ОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ кислоты общей формулы Hiy н xvCHj яосн CHj -N// СОог ЙАТЕйТлО- .., I I 5 / } . 7Щ1т.и.я -1 ЙБЛИОТНКД I Z - группа, образующая сложный где. эфир, такая как пивалоилоксиметил, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что щелочную ,1-диоксида 6 -оксиметилпенициллановой кислоты общей формулы «хК™, доен где М - катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы СО z-Hoie, где Z - имеет указанное значение; На 1 - галоген.