Способ получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07D499/08 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/46 C07D499/86 

1 Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно бис-эфи ров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксида пенициллановой кислоты формулы Н Н -. S .ччСНз R-CHj-CONH-T-у 0 СО-О Н cfrYS ,гл СО -О где R - фенил или феноксигруппа, которые могут найти применение в качестве антибактериальных агентов в медицине. Известен способ получения биоло чески активных бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы А Is снз B,-CH-CONH-:j- i.CH RZ0 СО-0 о, о Jits vCHs С QJrcH, 0 где R. - фенил или п-оксифенилR - D-аминогруппа или D,L - к боксигруппа, заключающийся в том, что соединени формулы Б т. и П П . S . RI-CH-CONH-|-f т-сн в 1 О и.У снз 2 S f Ген, СОС6 где RI - имеет указанные значения; В - D-азидогруппа, защищенная D-аминогруппа или защищенная D, L-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолизу или гидролизу lj . Исходные соединения формулы Б можно получить взаимодействием щелочной соли соответствующего пенициллина с галоидметиловым эфиром 1,1-диоксида пенициллановой кислоты. Цель изобретения - получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, расщиряющих арсенал средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается основанньм на известной реакции получения сложных бис-эфиров метандиола способом получения новых соединений формулы (I), который заключается в том, что соединение формулы U IS СНз R-CH -CONH соом где R имеет указанные значения; М - катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы Л Л-J COOCHzHal где На Е-- атом галогена, в среде полярного органического растворителя при комнатной температуре. Процесс предпочтительно ведут в присутствии йод|ада натрия. Подходящими растворителями явля-т ются N,N-димeтилфopмaмид, Ы,Н-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и гексаметилфосфортриамид. Продолжительность протекания реакций зависит от различных Г факторов, но обычно при 25°С реакция заканчивается через несколько часов, например 12-24 ч. Йодид натрия целесообразно для ускорения реакции добавлять к. реакционной смеси в количестве около 1 моль-эквивалента. Соединение формулы (I) вьщеляют из реакционной смеси слудугощими спо3собами. При использовании растнорителя, смешивающегося с водой, достаточно просто разбавить реакционную смесь избытком воды, а затем экстрагировать из нее целевой продукт не смешивающимся с водой растворителем, например этилацетатом, и выделить его из экстракта путем отгонки растворителя. При использовании растворителя, не смешивающегося с водой, реакционную смесь обычно промывают водой, а затем растворитель отгоняют. Соединение формулы (I) может быть очищено, например, путем перекристаллизации или.с помощью хроматографии. При этом однако следует учитывать неустойчивость циклической системы бета-лактама. Соединения формулы (I) обладают антибактериальной активностью in vi vo в случае млекопитающих. Эта активность может быть обнаружена спос бами, использующимися в случае производных пенициллина. Для этой цели соединение формулы (I) вводят, например, мышам, зараженным предварительно острым инфекционным заболеванием путем внутрибрюшинного вве дения стандартной культуры патогенных бактерий. Величина дозы культу.ры бактерий для заражения выбиралась таким образом, чтобы мьши получали 1-10 (LDjoQ- минимальная доза, необходимая для 100-процентного умерщвления контрольных мы шей) . В конце испытаний оценивают активность соединения по количеству оставшихся в живых мьщ1е1Ч, которые были заражены бактериями и которые, кроме того, получили соединение фор мулы (I). Соединения формулы (I) можно вводить орально и подкожно. Активность предлагаемых антиоактериальных соединений с in vivo делает их подходящими для контроля .. бактериального заражения млекопитающих, включая человека. При этом они могут вводиться как орально, та и парентерально. Указанные соединения могут использоваться для конт264роля инфекций, вызываемых бактериями, к которым чувствителен организм человека. После введетшя соединения формулы (1) в организм млекопитающего (независимо от того, вводится оно орально или парентерально) оно распадается на эфир соответствующего пенициллина или соответствуюр1ую ему свободную кислоту и 1,1-диоксидпенициллановой кислоты. При этом образующийся 1,1-диоксид пенициллановой кислоты играет роль ингибитора бета-лактамазы и увеличивает антибактериальную активность соответствующего пенициллина. Бьта получена эффективность соединений формулы (I) по отношению к штаммам Staphylococcus aureus, один из которых (штамм 01А400) обладает сопротивляемостью по отношению к пенициллину G и пенициллину V. Соединение А(К-фенил в формуле (I) соединение В(К-феноксйгруппа в формуле (I). Измеряют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) соединений А и В по отношению к двум штаммам Staphylococcus aureus. В методике измерения использовали агар на основе сердечно-мозгового экстракта (СМЗ) и прибор по воспроизведению засева. Содержимое пробирок, в которых рост осуществляется в течение ночи, разбавляли 100 раз и использовали как стандартный посевной материал (200000-10000 клеток в приблизительно 0,003 мл помещают на поверхность агара: количество СМЗ-агара в одной чашке Петри равно 20 мл). Применяли 12 2-кратных разбавлений испытуемого соединения с первоначальной концентрацией испытуемого лекарства, равной 200 мкг/мл. Единичные колонии исключали из рассмотрения при оценке чашек Петри после выл.ерживания в течение 13ч при 37 С. Чувствительность МИК испытуемого организма представляет собой наименьшую концентрацию соединения, способную вызывать полное ингибирование роста при оценке невооруженным глазом ( см. табл.) Штамм № 01Л005 Staphylococcus aureus чувствителен к действию пени циллина G (бензилпенициллина) и пенициллина V (феноксиметилпенициллина). Штамм № 01А400 Staphylococcus aureus не подвергается действию пенициллина G и пенициллина V, ИК-спектры слимали на-дисках КВч /Диагностические линии поглощения ха рактеризуются волновыми числами (см) . Спектры ЯМР снимались при 60 мГц в растворах дейтерированного хлороформа (CDCIa) или дейтерирован ного диметилсульфоксида (DMCO-d). Положения пиков приведены в миллиоп ных частях, считал от тетраметилсилана. Для обозначения формы пиков использованы следующие сокращения; S - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m - мультиплет. Пример 1. 1,1-диоксид 6 -(2 фенилацетамидо)пеницилланоилоксметил пеницилланат, К перемешиваемому раствору 1,3 г 6-(2-фенилацетамидо)пеницилланата к лия в 20 мл диметилсульфоксвда доба ляют 845 мг 1,1-диокси,п;а хлорметилпеницилланата,а затем несколько мг йодистого натрия. Смесь-перемешийают в течение ночи при.температуре около 25 С, а затем вьтивают ее в 140 мл ледяной воды. рН смеси устанавливают равным 8,5 и проводят из нее экстракцию этилацетатом. Объединенные этила.цетатные вытяжки промывают водой, высушивают с помов ю Na,jSOA и упаривают в -вакууме В результате получают 600 мг сырого материала. Полученный сырой материал подвер рают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана в соотношении 1:1. В результате получают 200 мг целевого продукта (выход 12%). Волновое число линии поглощения в ИК-спектре (КВг - диск)1783 см . В ЯМР-спектре (CDCla) имелись следующие линии поглощения: 7,4 (S), 6,3 (d), 5,9 (S), 5,8-5,3 (m) 4,65 (t), 4,45 (S), 3,65 (S), 3,45 (d), 1,62 (S) и 1,48-1,4 (m) ppm. П p и M e p 2. 1,1-диоксид (2феноксиацетамидо)-пеницилланоилоксиметил пеницилланат. Смесь 1,4 г 6-(2 феноксиацетамидо) пеницилланата, 845 мг 1,1-диоксида хлорметилпеницилланата, 20 мл диметилсульфоксида и нескольких миллиграмм йодистого натрия перемешивают в течение ночи при температуре около 25 С Смесь затем выпивают в 140 мл ледяной воды и устанавливают ее рН равным 8,5. Из полученной водной системы проводят экстракцщо зтилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой, высушивают нaдNa2SOи и угтаривают в вакууме. В результате получают 660 мг сырого продукта. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле с использованкем в качестве злюента смеси этилацетата я гексана, взятых в соотношении 1:1. В результате получают, 230 мг целевого продукта (выход 13%). Волновое число линии поглощения ИКспектра полученного соединения 1786 см Б .ЯМР-спектре (CDClj) присутствовали, следующие линии поглощения: 7,4 (S), 5,85 (S), 5,45 (S), 5.05 (3), 4,6 (t), 4,43 (S), 4,4(S), 3,45 (d), 1,62 (S), 1,48 (S), 1,44 (S) и 1,4 (S) ppm.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИСЭФИРОВ МЕТАНДИОЛА С ПЕНИ1ЩЛЛИНОМ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы И П. LS.3 f f-СНз - -o R-CH -CONH-W- , CO-0 Q. 0 / AX СНз l CK; N /, 0 где R - фенил или феноксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы Н н i S .лСНз R-CHg-CONH Т Ъснз -N-ч СООМ О где R имеет указанные значения; М - катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы О, Н .$ СНз (Л сн. ,, COOCHjHai о где Ha - атом галогена, в среде полярного органического растворителя при комнатной темпераN3 ND S NS туре 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии йодида натрия. 35