Способ получения сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07D499/10 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/32 C07D499/86 

11 Изобретение относится к способу получения нового антибиотика пенициллинового ряда, а именно сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диокси дом пенициллановой кислоты формулы I/ -/ S .снз Hrf N-T-f CHj НзС СНзр С - О о I о о - с-о иII который может найти применение в ка честве антибактериального агента в медицине. Известен способ получения сложно го бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и .1,1-ди оксидом пеницилл ановой кислоты форм лы Я , -f-afcHs CH-CO-NHn I-N- vC - 0 0 / CM, f-HpCHs I)-форме, заключающийся в том, что соответствующее D -азидопроизвЬдное или защищенное D -аминопроизводное подвергают каталитическому гидрогенолизу или гидролизу 1. Соединение формулы (II) обладает активностью против бактерий, производящих пенициллиназу. Цель изобретения - получение новых антибиотиков пенициллинового ря да, обладающих активностью против ба терий, производящих пенициллиназу. Йоставленная цель достигается основанным на известной в органичес ком синтезе реакции взаимодействия 6-(2-фенил-2-1)-аминоацетамидо)-пени циллинов с ацетоном 2 способом по лучения сложного бис-эфира метандио ла формулы (l, заключающимся в том что сложный бис-эфир метандиола формулы (II) вБ -форме, подвергают взаимодействию с ацетоном. Соединение формулы (I) обладает в живом организме антибактериальной активностью при использовании для лечения млекопитающих, и эта активность может быть продемонстрирована с помощью стандартных методов, используемых для пенициллиновых соединений, например, введением мышам, у которых острая инфекция была вызвана путем внутрибрюшной инокуляции стандартизованной культуры патогенных бактерий. Тяжесть инфекции измеряли по шкале так, что мышам вводили бактерии, составляющие от одной до 10 часВ конце теста активность тей LD соединения оценивали путем подсчета количества мьшей, оставшихся в живых, которым были введены бактерии и которые также получали соединение формулы (I) . Активность антибактериального соединения формулы (I) делает его пригодным для уничтожения бактериальных инфекций у млекопитающих, включая людей, как путем орального, так и парентерального ввода. Для сравнения использовали известное антибактериальное соединение формулы (II). Соединение формулы (I) распадается на ампициллин.и 1,1-двуокись пенициллановой кислоты после ввода в организм -млекопитающего как орально, так и парентерально. 1,1-Двуокись пенициллановой кислоты далее действует как ингибитор В-лактамазы и увеличивает антибактериальную эффективность ампициллина, например, против штаммов вида Staphylococcus aureus, Eschirichia coli, производящих пенициллинаЗУ. Альтернативно может быть измерена 1 шнимальная ингибирующая концентрация смеси, состоящая из 1:1 ампициллина и 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты. Эта минимальная ингибирующая концентрация может быть измерена с помощью методики, которая использует прозрачный сердечньй настой агара и прививочное устройство. Выросшие в течение ночи трубки разбавляются стократно для использования в качестве стандартного прививочного материала (20.000 - 10.000 клеток в примерно 0,002 МП помещают на поверхность агара/ 20 мл прозрачного сердечного настоя агара на чашку). Используют 12 2-кратных разбавлений испытываемого соединения. Начальная концентра ция препарата, подвергаемого испытаниям, равна 200 мкг/мл. Одиночные колонии не учитывали. Анализ пластин ки производили спустя 18 ч при . Чувствительность (минимальная ингиби рующая концентрация) исследуемого организма принималась как наименьшая концентрация соединения, способная обеспечить полное ингибирование роста при оценке невооруженным глазом. Предлагаемое соединение подвергали исследованиям с целью определения уровня этого соединения в сыворотке у экспериментальных животных (лабора торные крысы). Данные по уровням в сыворотке у привязанных крыс после орального ввода 20 мг/кг живого веса 1,1-двуокиси б-(2,2-димeтил-4-фe нил-5-имидaзoлидинoн-1-ил) пеницилланоилоксиметил пеницилланата Щ приведены в таблице. В соответствии с этим опытом 1,1-двуокись б-(2-ами но-2-фенилацетамидо)пеницилланоплоксиметил пеницилланата . llj в той же самой оральной дозировке была исполь зована как контрольный образец. Уровень ампициллина в крови был опреде- лен с помощью стандартных методов биоиспытаний на пластинке, используя Sarcina lutea 07А001 на агаре.Для определения 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты была использована Pasturella 59 ВОЮ на агаре. Было достигнуто примерно 50%-ное улучшение по времени полураспада у соединения (I) по сравнению с соединением (II). В том случае, когда предлагаемое антибактериальное соединение используется для лечения млекопитающих, в особенности люДей, то это соединение может быть введено как в чистом виде так и может быть смешано с другими антибиотиками и/или фармацевтически пригодными носителями или разбавителями. Эти носители или разбавители выбираются в зависимости от того, ка ким способом предполагается вводить данный препарат. В тех случаях, ког да предпочтительным является оральный ввод, антибактериальное соединение может быть использовано в форме таблеток, капсул, драже, порошка, лепешек, сиропов, эликсиров, водных растворов и суспензий в соот ветствии со стандартной тераревти- ческой практикой. Соотношение между количествами активного ингредиента и носителя будет естественно зависеть от химической природы, растворимости и стабильности активного ингредиента, а также от предполагаемой дозировки. В случае использования таблеток носителями могут быть лактоза, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Различные дезинтегранты, такие как крахмал, или смазывающие агенты, такие как стеарат магния, натрий лаурилсульфат и тальк, обычно используются в таблетках. При оральном вводе в капсульной форме пригодными разбавителями являются лактоза и .высокомолекулярные полиэтиленгликоли, молекулярный вес которых 24 тыс. В тех случаях, когда необходимо использование водных суспензий для орального ввода, активный ингредиент смешивается с эмульгирующим и суспендирующим агентами. В случае необходимости могут быть добавлены ароматизирующие и вкусовые вещества. Дневная доза антибиотика будет меняться в зависимости от возраста, веса и индивидуальной реакции пациента, а также будет зависеть от природы и тяжести заболевания. Обычно предлагаемые соединения можно использовать орально или парентерально при дозировках в диапазоне примерно 5100 мг/кг живого веса в день, обычно в несколько приемов. В некоторых случаях может оказаться необходимым выйти за рамки этого диапазона. Пример. Получение (2,2-диме тил-4-фенил-5-имидазолидинон-1-ил) пенициланоилоксиметил пеницилланата 1,1-двуокиси l . б-(2-Амино-2-фениладетамидо)пеницилланоилоксиметил пеницилланата 1,1-двуокись п (594 кг, 1 моль) перемешивают в 30 мл ацетона при комнатной температуре. Спустя 65 ч полученную реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта в вакууме с получением практически количественного выхода продукта, ука.-, занного в заголовке. Т.пл. 115-125 С спектр ЯМР (СДСЦ), частей на млн: 1,3-1,7 (18Н, три пары гем-диметиловых групп), 3,4 (2Н, С-6 СН2), 4,24,7 СбН, С-3, С-7, С-3, С-6 и СН), 5,5 (1Н, боковая цепь СН), 5,8 (2Н, -ОСН20-) и 2,3 (5Н ароматические) .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО БИ.С-ЭФИРА МЕТАНДИОЛА С ПРОИЗВОДНЫМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОБОЙ КИСЛОТЫ ФОРМУЛЫ .0 НзС СНз| II о I о сн, о о зС/снз }N /, Q II о отличающийся тем, что, соединение формулы СО QcH-co-i H, .-ч rtHfcH3 L-N- vC - NH, О О сн, .,СНз I Г нГСНз I-N- ,СС-0 и о в с-форме подвергают взаимодействию с ацетоном.