Способ получения 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперазина Советский патент 1983 года по МПК C07D295/00 A61K31/496 A61P33/10 

(Л

с

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ДИЭТИЛКАРБАМИЛт4-М ТИШ1ИПЕРАЭИНА на основе хлоргидрата 1-диэтилкарбамилпиперазина с использованием реакции метилирования ВОДНЫМ раствором формальде-. гида и муравьиной кислоты при кипя- .. чении до прекращения вьщеления двуокиси углерода с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, реакции метилирования подвергают непосредственно хлоргидрат 1-диэтил- . карбамилпиперазина.

о

&0

:о 9д сю Изобретение относится к усоверше ствованному способу получения 1-диэтилкарбамил 4-метилпиперазина (дитразина), являющегося антигельминтны средством, для ветеринарных целей . Из 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперази на (ДЭМП) получают дитразина цитрат применяемый в медицинской практике качестве противоглистного средства. Известен способ получения 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперазина на основе хлоргидрата 1-диэтилкарбамил-пиперазина (ДЭП), заключающийся в обработке хлоргидрата ДЭП щелочью в двойной экстракции водно-щелочного раствора толуолом, с использованием реакции метилирования водным раствором формальдегида и муравьино кислоты при кипячении до прекращения выделения двуокиси углерода (16 ч) с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи. Выход перегнанного 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперазина составляе 95% 1. Недостатками известного способа является длительность и- трудоемкость получения 1-диэтилкарбамилпиперазина так как при его выделении из хлоргидрата 1-диэтилкарбамилпиперазина водным раствором щелочи образуется осадок шламообразной смеси соли и масла, и для предотвращения потерь продукта в промышленности проводят две экстракции тЪлуолом из воднощелочного слоя (предварительно отделенного от масляного слоя технического 1-диэтилкарбамилпиперазина) ; после отделения от водно-щелочного слоя толуольного из последнего ведут отгонку толуола, получая-в остатке 1-диэтилкарбамилпиперазин, который присоединяют к основной части технического продукта, а также длительность кипячения реакционной смеси при ведении пр,оцесса получения 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперазина (.16ч Цель изобретения - упрощение процесса. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения ДЭМП, заключающемуся в реакции метилирования водным раствором формальдегида и муравьиной кислоты при кипячении до прекращения выделения двуокиси углерода;(7 ч непосредственно хлоргидрата ДЭП с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи. Выход целевого про дукта 97%. Существенным-отличием настоящего способа получения ДЭМП является проведение реакции метилирования водным раствором формальдегида и муравьиной кислоты непосредственно с хлоргидратом ДЭП, что позволяет упростить про цесс , исключив стадию обработки щелочью, выделение и сократив время проведения реакции метилирования с 16 ч до 7 ч. П р и м е р. К 68,5 г 82,5% (56,5 г 100%) хлоргидрата 1-диэтилкарбамилпиперазина (в качестве основной примеси содержится около 10% 1,4- йсс-(диэтилкарбамил)-пиперазина , помещенным в трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником с отводом для контроля за выделением углекислого газа, и термометром, загружают Э5,6 г 99,3% (35,4 г 100%) муравьиной кислоты и, 32,1 г 37,2% (11,9 г 100%) формалина. При перемешивании нагревают реакционную массу в течение 1 ч до . Ведут выдержку при кипении реакционной массы (110-115°С) в течение 7-10 ч до практического прекращения выделения углекислого газа, что контролируется пробой с баритовой водой. Затем реакционную массу в колбе охлаждают до и при перемещении приливают 88 мл 44%-ного едкого натра до щелочной реакции нижнего слоя. Температурареакциднной массы не должна превышать 30-35 С, что достигается охлаждением. Реакционную массу переносят в делительную воронку и оставляют на отстое 2,4. Затем отделяют верхний маслянистый слой, содержащий 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперазина, от воднощелочного. В одногорлую колбу емкостью 250 мл загружают водно-щелочной слой и 40 мл толуола, смесь перемешивают -30 мин, переносят в делительную воронку, отстаивают 2 ч, отделяют водно-щелочной слой от толуольного. Таким же образом проводят еще одну экстракцию 40 мл толуола. Толуольные экстракты переносят в колбу для вакуум-разгонки. Толуол отгоняют при остаточном давлении 120 мм рт.ст. прИ температуре в парах 40-54с. К остатку в колбе весом около 1 г присоединяют основную часть технического 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперазина. Общий вес технического продукта составляет 69,8 г. Разгонку ведут при нагреве на масляной бане. Сначала при остаточном давлении .60 мм рт.ст. отгоняют воду (7 мл). Температура в парах 35-43°С, в бане 70-145 С. . После отгонки воды систему подключают, к вакууму с остаточным давлением 2-3 мм рт.ст-. и получают: при температуре в парах 99-105С I фракцию в количестве 0,46 г с содержанием 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперазина 97,8%; при температуре в парах 105Юв С II фракцию в количестве 46,6 г с содержанием 99,0%; при температуре в парах lOS-lSG C И фракцию в количестве 7,1 г с содержанием 29,0%. 1 и m фрак1щи от Нескольких опера ций собирают и разгоняют повторно. При разгонке от одной операции допол нительно получают 2,4 г 100% 1-диэтилкарбамил-4-метшшиперазина, кото ptfe присоединяют к основному продукту, В результате получают 48,6 100% 1г-диэтилкарбамйл-4-метилпипераэина, что составляет 96,0% о теории, Для получения лекарственного препарата дитраэина. вьзкристаллизовывают перегнанный продукт из ацетона. С этой целью в двухгорлую колбу емкостью 10О мл, снабженную обратным холодильником, мешалкой и термометром, помещают 49,2 г 99% {48,6 г W0%) жидкого {кристаллический предварительно расплавляют - 1-диэтилкарб.аМил-4-метилпипёразина и 20,6 мл ацетона. При перемешивании полученну смесь охлаждают до (-5)+ С и дают выдержку при этой температуре- 3 ч. Выкристаллизовавшийся продукт отфиль |ровывают, отжимают от ацетоновых маточников и сушат при 20-25°С.Получгиот 41,9 г дитразина с т.пл. 5152 С. Выход 86,0%, считая на перегнанный 1-диэтилкарбаш1л-4-метилпиперазин. , Из ацетоновых маточников после фильтрации дитразина отгоняют ацетон, получая в .остатке 6,7 г 1-диэтилкарбс1мил-4-метй лпиперазина с содержанием 1-д1.этйлкарбамиллиперазина 2%. Этот остато прйсоедданяют к следующей операций метилирования хлоргидра-. та 1-диэтил8арбамилпиперазина и проводят метилирование, как описано/выше, рассчит ая сырье и на 1-диэтилкарбамилпиперазин, содержащийся в остатке, .После получения перегнанного 1- диэтилкарбамий 4-метш1пиперазинапро- v водят .кристаллизацию дитразина из ацетона. выход дифразина в расчете На перегнанный 1-диэтилкарбамиЛ -4-метилпипёразин составляет 97%, Таким образом, изобретение позволяет упростить процесс, исключив стадию обработки щелочью и сократить время . стадии Метилирования с 16 до 7-10 ч.