Способ получения производных 1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1983 года по МПК C07D211/70 A61K31/44 A61P7/02 

где R -водород или С- С - алкильн радикал, один из Rj, Й4- 5 б галоид, С - алкил, С -ал си, гидроксил, нитро,циано, карбок самидо, . алкокси карбонил, С -алканоиламино или а килсульфо.намидо, радикал, другой из R, R 5 и R г э v .ь fe водород, или галоид, гидроксил, ни ро, алкил или .С.- С -алкок а остальные из Rj, К, К, R водород, причем бензольное кольцо является иным, чем 2-хлорфенил, когда . водород. . которые обладают биологической акт ностью, а именно тормозят .агрегиро вание кровяных пластинок. . . Известен способ получения соеди ний общей формулы где Rt,- алкил .д и др; водород, которые являются промежуточными про дуктами для получения производных тетрагидропиридил-4-хроманола-5, обладающих антигипертензивной актив ностью. Способ заключается во взаимодействии соответствующего производного пириднла с соединением общей формулыгде В - галоид, в органическом растворителе при температуре кипения Cl . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих способностью тормозить агрегирование кровяных пластинок. Подставленная цель достигается способом, который заключается вд вза где На) - галоид, радикалы R.,, Rj ,К,/R5 имеют значения, указанные выше для кольца А, за исключением, что когда кольцо -А имеет, гидрок с ильный радикал, коль цоВ имеет радикал С алканрилокси вТОМ же положении/ It целевой .продукт выделяют в внпе .основания или в виде фармацевтичес ки приемлемой соли. Способ осуществляют в присутствии основания, например гидроокиси или каЕ)боната щелочного металла, например, гвдроокисиили карбоната натрия или калия. Можно использовать избыток тетрагидропирилина формулы II. Процесс предпочтительно проводится в подходящем растворителе или разбавителе, например Cj алканоле, таком как этанол или пропан-2-ол, при 20-120.. Пример 1. 1,2,3,6-Тетрагидропиридин ; (5,0 г) добавляют н смеси -цйанбензилбромида(11,8 г и карбоната калия. (9,16 г в этаноле (80 мп) Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 2,5 ч, охлаждают и упаривают. Далее добавляют воду (120 мл) к.остатку и получаемую маслянистую смесь экстра.гиругот эфиром (3x50 мл J. Объединенные экстракты промывают водой, сушат (MgSC) и упаривают. Маслянистый остаток растворяют в толуоле (20 мл ), обрабатывают раствор, который образуется небольшим избытком метанольного хлористого водорода. Смесь упаривают и оставшийся твердый остаток растирают с ацетоном, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этанола и этилацетата, давая 1-(2-цианенз ил /-1,2,3,6-тетрагидропиридин идрохлоридв виде бесцветных игл (7,1 г ),т.пл. 219-221°С. Пример 2-6. Аналогично примеру 1, но применяя при этом подходящий замещенный бензилхлорид или бромид формулы 111 , получают соединения формулы 1, с выходом 60-80% в виде гидрохлоридных солей (табл.17.

П р и м е- р 7. Н-Вромсукциними;р (60 г) добавляют порциями 40 мин к раствору 4-ацетокситолуола (50,0 г) и 2,2 -азобис-2-метилпропионитрила (10 мг) в четыреххлористом углероде (300 мл), который нагревают с обратным холодильником и освещают мощной вольфрамовой лампой (275 Вт). Нагревание и освещение продолжают 80 мин после завершения добавления, Смесэ затем охлаждают и фильтруют. , 10 Твердый остаток промывают четыреххлористым углеродом (100 мл) и объе- . диненный фильтрат и п юмывные воды упаривают, давая 4-ацетоксибензилб.ромид в виде сиропообразного твер- 15 дого вещества, которое растворяют без дальнейшей очистки в этаноле (300 мл). Затем к раствору добав-ляют 1,2,3,6-тетрагидропиридин (83,0 г) в течение 10 мин. Далее П смесь оставляют при 20-25 0 на 16 ч. К полученному остатку добавляют Bojciy (300 мл) и смесь подкисяют до рН 2 разбавленной соляной кислотой, экстрагируют эфиром (2х 25 хЮО Мл) а экстракты удаляют. Водную фазу подщелачивают до рН 9 (раствором гидроокиси натрия ) и экстрагируют эфиром (3x100 мл). Экстракты промывают водой (2x50 мл), сушат ; (MgSC) и упаривают. Полученный остаток фильтруют и фильтрат подкисляют до рН 2 эфирным хлористым водородом. Таким образом, получают 1-(4-оксибензил)-1,2,3,6-тетрагидропиридингидрохлорйд, который перекристалли- 35 зовывают из метанол - этил ацетата, получая чистое вещество (34,6 г), т.пл. 234-236°С.

Примеры 8-9.Аналогично примеру 1, но исходя из соответствую- 40 щего бензилбромида, получают с 6580%-ным выходом хлоргидрат 1-(3,4дихлорбензил -1,2,3,6-тетрагидропиридин (пример 8), т.пл. 247-250 С, после перекристаллизации из смеси 45 изопропанол-эфир, и хлоргидрат 1(3,5-дихлорбензил )-1,2,3,6-тетрагидропиридин (пример 9, т.пл. 231234 С ,после перекристаллизации из смеси метанол-этил ацетата. п

Пример 10. Аналогично примеру 1,-но исходя из 4-цианобензилбромида 19,5 г и 1,273,6 - тзтрагидропиридина (8,3 г), получают 1(4-цианбензил)-1,2,3,6,-тетрагидропиридин гидрохлорид (12,О г),т.пл. 259-261°С, после перекристаллизации из смеси этанола, метанола и ацетона.

П р и м- е р 11. 4-Ацетоксибензилт бромид (Зг) и пиридин (2,2 г) нагре- 60 вают в ацетоне (25 мл) с обратным холодильником 3 ч. Раствор удаляют декантированием и остаток растирают в порошок с диоксаном, давая 4-(аце- , тобензил пиридияий-бромид в виде 5

гигррскопиче ского твердого вещества (5,1 г). Это твердое вещество растворяют в этаноле 1бО мл) и обрабатывют боргидридом натрия (2,95 г). Полученную в результате.смесь перемешивают 24 ч при 25°С и затем концентрируют до небольшого объема в вакууме. Остаток разбавляют водой (50 мл подкисл5пот до рН 2,2 соляной кислотой и перемешивают 20 мин, 5% вес / /объем раствора карбоната натрия добавляют до рН 8 и осаждавшееся твердое вещество собирают фильтрацией и перемешивают с ацетоном.

Полученный раствор разделяют фильрованием и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, давая осадок 1 -(4-оксибензил )-1,2,3, .6-тетрагидропиридин гидрохлорида (0,4 г)т.пл. 234-236 0.

П р и м е. р н 12-36. Аналогично примеру 1, но используя соответствующий замещенный бензилхлорид или бро МИД, получают соединения в виде их хлорг.идратных солей (см.табл. 2 )

Пример 37. Аналогично примеру 1 получают 1-(.2 9-дихлорбензил 1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид с 16%-ным выходом, т.пл. 175179°С (перекристаллизуют из изопропа мол/эфира).

Пример 38. Аналогично примеру 1, но используя 2-метил-1,,6тетрагидропиридин и 4-аце.токсибензилбромнд, получают в виде свободного основания 1- (4-оксибензил l-2-метил1,2,3,6-тетрагидропиридин(т.пл. 109112с), исключая обработку эфирным раствором хлористого водорода, но обрабатывая остаток в виде масла петролейным.эфиром (т.кип. 60-80°С/. Ацетоксибензилбромид получают способом примера 7.

Примеры 39-49. Аналогично примеру 1, но используя соответствующий бензилхлорид или бромид, получают следующие соединения формулы(I ) с выходом 30-60% в виде их солей хлористоводородной кислоты (см.табл.

Соединения формулы (1 ) обладают свойством ингибирования агрегирования кровяных пластинок. Данное свой ство может быть продемонстрировано ин виво с.использованием стандартных испытаний на лабораторных животных, например с помощью следующего, опыта на кроликах.

Берут пробы крови с помощью стандартного приема открытого кровотечения из центральной ушной артерии кроликов в количестве 3,8 , объем раствора тринатрий цитрата, в качестве коагулянта, а затем цент,|рифугируют сначала при 150 г, а зате при 1000 г для приготовления фракций плазмы богатых и бедных пластинками, которые используются для калибровки прибора для измерения пропускания света и, таким образом, количества агрегирования .пластинок. Затем определяют степень агрегирования пластиг нок после добавления аденозин-5-ди фосфата (ЛДФ, конечная концентрация 0,5,1,0,2,0,4,0 или 8,0 мкКГ,к фр$кции плаз1чы богатой пластинками, и значение максимального агрегирования в ответ на каждую концертрацию АДФ регистрируют. Кроликам затем орально дают определенные дозы соединения формулы (I ) и пробы артериальной кро ви берут с некоторыми интервалами после введения дозы соединения Приг тавливают фракцию плазмы, богатую пластинками, добавляют АДФ, как описывалось выше, и оценивают степень аирегирования пластинок измерением: пропускания света пробы. Данную величину сравнивают с величиной, полученной от того же самого кролика до введения препарата, и таким образом достигают измерение степени инги бирования агрегирования пластинок крови, вызванного АДФ. Например, соединение 1-(4-метилбензил J-1,2,3,6 тeтpaгидpoпиp щин показывает 62%-ое ингибирование агрегирования кровяных пластинок, вызванного АДФ, через 2 ч после введения препарата орально, (в виде его гидрохлорида )в дозе 100 мг/кг. Ооычно соединения формулы (I) дают значительное ингибирование агрегироваиня пластинок в указанном испытании при оральных дозах 100 мг/кг или менее и без каких-либо признаков чрезмерной токсичности в активной дозе., Соединения, которые ингибируют агрегирование кровяных пластинок, например ацетилсалициловая кислота и тиклопчцин, используют при лечении или профилактике тромбозов или заболеваний, связанных с закупоркой сосудов, и предполагается, что соединения формулы (Т) могут использода. ваться в основном аналогичным способом и для тех же сагфк клинических целей. При использовании для тоЕЯЛожения агрегирования кровяных пластинок у теплокровных животных, включая человека, могут назначаться соединения формулы (1 с дневной оральной дозойьв интервале 1-30 мг/кг, и предпочтительно в пределах 1-10 мг/кг, или эквивалентное количество его фармацевтически-лриемлемой соли. Для людей эти дозы эквивалентны суточным оральным дозам приблизительно 0,07-2,1- и 0,07-0,7 г. соответственно, или эквивалентному количеству фармацевтически приемлемой соли. T.ia блица 1

Способ получения производных 1-бенз ил-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы I 5 где R: вoдopoд или-С - С,-алкильный радикал, одЧн из R2, R 3,4.5 и R галоид, С алкил, €4 алкокси, гидроксил, нитро,, циано, карбоксамидр, С,.Д алкокси карбонил, С -с алканоиламино , или С.,- алкил сульфонамидо ; другой из 2 , 4 5 6 водород или галоид, гидроксил, нйтро, с.,- алкил или С алкокси а остальные из заместителей R., ,4 5 , водород, причем бензольное кольцо А является отличным от 2-хлорфенильного радикала, когда R - водород, или их фармацевтически приемлег 1х солей, отличающийся тем, что 1,2,3,6 - тетрагидрапиридин формулы 11 f Q Wi RI i где имеет указанные значения/ подвергают реакции с бензилгалогенидом формулы 111 где атоМ хлора,- брома или иода; 2/ .sf 4 RS и Я|, бензольного кольца В имеют указанные для кольца А значения, . за исклю1чением, что когда кольцо А шлеет гидроксил, то кольцо В имеСО ет С - алканоилокси в том а же по.доженч, и целевой продукт выделяют в виде ьо .основания или в виде соли. 4;ib Приоритет по признакам: 12.04.78 при ft-,- водород, R2г ь 00 4, 5 Ь галоид -алкил,Ц-С4шкокси, гидроксил, нитро,циано, -арбоксамиде, алканоиламино. 12.03..79 при С -С -алкильный ради кал, R, R-, R, R, V- Ci - Сц-алкокси/карбонил - Cf- Сц- алкил сульфона мщю,,.

J-Метил

232-233 2 фтор 179-180 2-Нитро 178-181 4-Метокси 203-204

3-Метил

191-192

З-Бром-4-хлор34

3,4-Дибром52

4-Бром ,53

4-Нитро37

4-Хлор13

2-Фтор-4-хлор56

2-Бром46

2-Хлор-(н -метил)56

изо-Рг ОН/Е t ОАс изо-PrOH/Et ОАС EtOH/Me CO изо-РгОИ/EtOAc

EtOH/MegCO

Таблица

EiOH/MeOH/EtjO

E-tOH/MeOH/E t ОАс

EtOH/EiOAc

изо-РгОН/Et

изо-PrOH/EtOAc

MeOH/EtOAc

EtOH/Me2CO Примечание a

Исходные вещества для примеров 25,34 и 36 представляют собой 2,6-диацетокснбенэилбромид, З-адатокси-4-хлорбензил-бромид и 2-ацетокси-З-хлорбенэилбромид соответственно.

Примечание: а. Вьщеляют в виде свободного основания, имеющего удовлетворительный ЯМР/ЮО. MHz,dg-l «SO/: б 1,05 -дуплет, ЗН , 3,65 (дуплет 2Н1, 5,61 (мультиплет,2н;, 7,35(мультиплет,41у„. Исходное вещество: 2т.метил1,2,3,6-тетрагидропиридин.

а. очищенное в виде свободного основания сублимацией. .

394-CO,jMe

41З-Метил-4-окси

42ЗЬМетокси-4-окси

432-ХЛОР-4-ОКСИ

453-Окси

462,5-Дихлор

472-Окси

Продолжейие табл. 2.

Таблица 3

MeOH/EtgO

изо-РгОН/Е t ОАс

Et OH/MegCO

ОН

EfOH

E-tOH/MegCO

EtOH/Me2CO

изо-PrOH/MeOH/Et

Исходными продуктами являются соответствующие ацетоксибензилбромиды (например З-метил-4-ацетокснбензилбромид для примера 36/, полученные бромированиём соответствующих ацетокситолуолов по методике получения 4-ацетоксибензилбромида примера 7. , ,

Полученный в виде масла, т.кип. (0,15 мм рт.ст.)) микроанализ.

Найдено,%: С 76,5; Н 8,2yN7,5

Вычислено,%: С 76,2; Н 7,9 N7,4

ЯМР/100 МН вйл-ДМ SO отнрсительно к TMS в виде внутреннего стандарта б частей на миллион, 3,6 (2Н, синглет ;, 4,.72(2Н квинтет/, 6,32(1Н,дуплет), 6,55(2Н, дуплет).

Продолжение табл. 3