Способ получения производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D237/32 A61K31/502 A61P3/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных фталаэйн-4-илуксусной кислоты общей формулы

CHgCOR

- СН

KS О

где R - гидроксил или .-алкоксил;

Е фтор или метоксил, Rj - водород, R4 - хлор, бром или йод, Kf - водород или галоид; или

R ,R,и Ну-водород, R - бром или йод; или

R2 - водород или фтор, R и R

одинаковые или разные, . галоид, R - водород; или

R - водород или фтор, Rj и R. одинаковые или разные, галоид, RJ - водород; или

Rj - водород, R, и R,.- фтор или - хлор, бром или

хлор, R

йод;

. в

водород

галоид, --,кил или алкоксил, или R и EI вместе - С -С -алкилидендиоксигруппа при условии, что по крайней мере один из Kg- Rg -водород, или их солей, когда R -гидроксил, которые обладают способностью торможения ферментативной альдозоредуктазы в живом организме и могут найт применение в медицине.

Известны производные фталазина, а именно 2-бензил- и 2-(2-пирид-2-ил-этил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илуксусной кислоты, и их сложные метиловый или этиловый эфиры, которые обладают способностью влият на систему свертывания крови ClJ.

Однако новые производные фталазин-4-илуксусной кислоты формулы(1 в отличие от известных производных фталазина являются ингибиторами альдозоредуктазы в живом организме при приеме через ротовую полость в дозах, равных 100 мг/кг или меньше. Известен способ получения производных фталазонов взаимодействием фталидов с замещенным гидразином при 40-100 С С2.

Цель изобретения - способ получения новых производных фталазин-4-илуксусной кислоты формулы Чг) или их солей, которые обладают способностью торможения ферментативной альдозоредуктазы в живом организме .

Поставленная цель достигается взаимодействием соединения общей формулы

(п)

I

где R, имеют указанные зна. чения, или его геометрический мер подвергают взаимодействию с замещенным гидразином общей формулы

.R5

HgN -ЗШ-СН2

(т)

где имеют указанные значения, при 40-100 с и вьвделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, когда R - гидроксил.

Кроме того, процесс проводят в присутствии основания и в водном разбавителе или растворителе.

При этом в качестве основания применяют кислый карбонат щелочного металла, а в качестве водного разбавителя или растворителя - водный диоксан, этанол или диметилформамид

Способность ингибирования ферментативной альдозоредуктазы может быть продемонстирована в следуквдем ,стандартном лабораторном испытании. Так, крысам прививается диабет в результате введения стрептозотоцина после чего им в течение 5 дней вводят испытуемое соединение. Затем живот ных убивают и удаляют у них хрусталики глаза и седалищные нервы. Посл стандартной процедуры обработки в каждой ткани определяют остаточные уровни сорбита посредством газожидкостной хроматографии после превращения его в производное политриметисилила. Ингибирование альдозоредуктазы в живом организме оценивается затем Путем сравнения остаточных уровней сорбита в тканях, взятых у страдающей диабетом группы йрыс, которым вводили испытуемое соединение, с группой страдающих диабетом крыс, которым не вводили испытуемое соединение, и с группой здоровых крыс, которым не вводили испытуемое соединение.

Альтернативно может использоваться модифицированное испытание, в соответствии с которым страдающим диабетом крьюам, вызванным введение стрептозотоцина, в течение 2 днеД ежедневно вводят дозы , пытуемого соединения. Через 2-4 ч после введения последней дозы животных убивают удаляют у них седалищные нервы и определяют остаточные уровни сорбит в соответствии с указанным выше методом .

Активные соединения используемые в любом из этих испытаний, снижают остаточные уровни сорбита до уровней, аналогичным уровням у здоровых крыс, которым не вводили это соединение. В общем соединении формулы (I) обеспечивают значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при дозе, вводимой через ротовую полость, равной 100 мг/кг или меньше. Таким образом, посредством иллюстрирования было установлено; что 2-(2-фтор-4-бромбензил J-1,2-ДИГИДРО-1-ОКСОфталазин-4-илуксусная кислота позволяет получить остаточный уровень сорбита в седалищном нерве равный примерно 60% уровня, обнаруженного у контрольных страдающих диабетом крыс, которым не вводили это соединение, через 5 дней после приема этого соединения через ротовую полость в количестве равном 10 мг/кг При приеме соединений формулы (I) в количестве равном 100 мг/кг в процессе указанных испытаний не было обнаружено явных токсических или других нежелательных явлений.

Способность ингибирования ферментативной, альдозоредуктазы можно также продемонстировать в лабораторных условиях. Для этого очищенную альдозоредуктазу выделяют известным способом из бычьих хрустатиков глаз. Затем посредством стандартных спектрюфотометрических методов производят определение процентного значения ингибирования этого фермента, в лабораторных условиях в результате восстановления альдозов в многоатомные спирты, в частности в результате восстановления глюкозы в сорбит под воздействием испытуемого соединения. В этом испытании соединения формулы (I), в которой R-I - гидроксильный радикал, показывают значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при концентрации в диапазоне 10 -10 ;моль ИЛИ: меньше. Таким образом, посредством иллюстрирования было показано, что 2-(2-фтор-4-бромбензил)-,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илуксусная кислота характеризуется коэффициентом ингибирования (к,-) равным 2,.

Когда предлагаемое соединение используют для оказания воздействия на ферментативную альдозоредуктазу у теплокровных животных, его могут вводить прежде всего через ротовую полость при ежедневной дозе 2 50 мг/кг, что эквивалентно для человека общей ежедневной лозе в диапазоне 20-750. мг на человека, даваемой при необходимости отдельными дозами .

Некоторые предлагаемые соединения кроме свойств ингибирования альдозоредуктазы обладают противовоспалительными (болеутоляющими свойствами, относящимися к типу, характер5 ному для нестороидных противовоспалительных агентов, таких как индометацин, напроксен и кетопрофен. Поэтому они также могут быть полезными при лечении болезненных воспа10 лительньтх сопутствующих заболеваний, таких как ревматический артрит,остеоартрн и анкилозный спондилез, В этой связи подразумевается,, что он« должны вводиться прежде всего

5 через ротовую полость при ежедневной дозе в диапазоне 10-50 мг/кг. Противовоспалительные свойства быть продемонстрированы на крысах в хорошо известных стандартных

0 лабораторных испытаниях. Таким образом, на примере можно показать, что 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илуксусная кислота и 2-(3-хлор-4-бромбен- зил)-1,2-дигидро-1-оксо-фталазин-4-илуксусная кислота способствует значительному ингибированию вызванного карагеном отека в испытании, разработанном Винтером и другими, без каких-либо признаков токсикации.

Пример 1. З-Хлор-4-бромбензилгидразин (2,5 г) добавляют к перемешанной смеси З-оксо-й ,о -фталануксусной кислоты известной также как фталиденуксусная кислота

5 (1,92 г) и бикарбоната натрия

(2,0 г) в диоксане (50 мл)и воде (25 мл). После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3ч, охлаждают до комнатной тем0 пературы и вьшивают в воду (200 мл). Водный раствор экстрагируют простым эфиро; 1 (3x100 мл) и водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2. Осажденное твердое

с вещество собирают, хорошо промывают водой, высушивают в вакууме, а затем дважды перекристаллизовывают из сме-. си толуола, изопропанола к петрола (60-80) с соотношением объемов 6:2:3 с образование 2-(З-хлор-4-бром бензил)-,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илуксусной кислоты (0,23 г), т.пл. 184-18б°С.

Примеры 2-4. Этил-4-метил-3-оксо-л1,ог-фталанацетат (2,29 г)

5 нагревают и перемешивают с обратным холодильником в толуоле (2000 мл) в процессе добавления по каплям раствора 3,4-дихлорбензилгидразина (1,9 г) В толуоле (50 мл). Смесь

0 продолжают нагревать с обратным

холодильником в течение 3 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток из твердого вещества перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петрола

с (60-80) с соотношением объемов 1:

с образованием этил-2-(3,4-диxлopбeнзил)-8-мeтил-I , 2-ДИГИДРО-1-ОКСОфталазин-4-илацётата по примеру 2 (1,4 г), т.пл. 134-137 С.

Аналогичным образом, но начиная с этил-4-фтор-З-оксофталанацетата, получают этил-2-(3,4-дихлорбенэил)-8-ФТОР-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илацетат (пример 3), т.пл. 177178 с (перекристаллизОвывается из смеси изопропанола и петрола (60-80 с соотношением объемов 1:2),выходом 37%.

Аналогичным образом, но начиная со смеси 1:1 5-метил- и б-метил-3-ОКСО-Л1 ,о -фталанацетата, получают смесь 1:1- этил-6-метил- и 7-метил-2-(3,4-дихлорбенэил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-5-илацетата (пример 4 т.пл. 120-122 с (перекристаллизОвывается из изопропанола), выход 33%.

Необходимые исходные вещества получают следующим образом.

Раствор 3-фторфталевого ангидрида (7,35 г) и (карбэтокси-метилен) трифенил-фосфорана (17,5 г) в сухом 1,2-диметокси-этане (200 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель затем, выпаривают, и остаток адсорбируют на хроматографический силикагель (20.г). Этот силикагель затем добавляют в верхнюю часть колонки такого же силикаггля (300 г), после чего колонку элюируют толуолсм. Элюат анализируют посредством тонкослойной хроматографии (силикагель:элюат из смеси толуола и этилацетата с соотношением объемов 9:1), после чего первые фракции, содержащие видимое в ультрафиолетовом спектре вещество, соединяют и выпаривают. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола с образованием этил-4-фтор-3-оксо-л1,о -фталанрцетата (2,3 г), т.пл. 101-103 с, необходимого для примера 3.

Аналогичным образом в виде твердого вещества получают этил-4-метил-3-oKco- Jl ,с1 -фталанацетат, необходимый для примера 2, т.пл. 84-86°С, выход 56%, после перекристаллизации из изопропанола, причем выполнение процедуры начинают с 3-метилфталевого ангидрида.

Аналогичным образом получают смесь 1:1 этил-5-метил и 6-метил-З-оксо-л ,оС-фталанацетат, необходимую для примера 4, в виде твердого вещества, выход 40%, т.пл. 84-8бс, после перекристаллизации из изопропанола, причем выполнение процедуры начинают с 4-метилЛтале5 вого ангидрида.

П р и / е р 5. Раствор метилата натрия (25 мл 1,0 М раствора/ в метаноле добавляют к раствору 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2 дигидро-10 -оксофталазин-4-илуксусной кислоты (9;87 г)в метаноле (300 мл), после чего смесь нагревают до своей температуры кипения., Метанолу дают выкипеть до тех пор, пока объем

5 смеси не составляет приблизительно 100 мл. После этого кэтой смеси добавляют изопропанол (150 мл), за которым следует петрол (60-80) до тех пор, пока смесь не становится непрозрачной. Затем смесь оставляют остывать до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, выпаривают с помощью толуола (2х х400 мл), а затем промывают простым

эфиром (300 1л) с образованием

2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илацета1а натрия (6,5 г), т.пл. 244-247°С,

Примеры 6-15. По примеру

0 1, но исходя из соответствующего бензилгидразина формулы (ill) и З-оксо-Л ,о -фталануксусной кислоты могут быть получены соединения формулы (l) (бензольное кольцо В явля5 ется незамещенным, R OIl) с выходом 15-45%, представленные в табл. 1-.

Примеры 16-34. По примерам 2-4, но при использовании в качестве исходных продуктов соответ0 ствующего этилового эфира 3-оксо-:41 ,о6-фталануксусной кислоты формулы (II) (R- EtO) И бензилгидразина формулы .(III) гтогут быть получены соединения формулы (l) (н

с Eto) с выходом 10-40%, представленные в табл. 2.

Пример 35. По примеру 2, но при использовании эквивалентных количеств метил-3-оксо-л1,0 -фталан-. ацетата и 2-фтор-4-бром-бензилгид0 Разина может быть получен метиловый эфир 2- 2-фтор-4-бромбензил )-1, 2-дигидро-1-оксо талазин-4-илуксуснойкислоты в виде твердого вещества, т.пл. 151-153°С, перекристаллизо5 ванного из метанола, выход 20-30%... Соединения формулы (I) могут применяться в качестве...ингибитора альдозоредуктазы в живом организме.

Таблица i

1. Способ получения производных ,фталазин-4-илуксусной кислоты обшей формулы CHjCORi Kg О где гидроксил или С -С -алкоксил фтор или меток сил. Rj- род, R - хлор, бром или йод, RJ - водород или галоид; или Rg ,К,и RJ.-ВОДОРОД, R4 бром или йод/ или водород или фтор, RaH R,.одинаковые или разнье, галоид, водород; или водород или фтор, R.одинаковье или разные галоид, R5 - водород или водород, RJ - фтор или , хлор, R4 хлор, бром или йод; водород, галоид, С -С -алкил или алкоксил, или Р и R -J вместе - С -Cjj-алкилидендиоксигруппа при условии, что по крайней мере один из Р. (, - Rg -водород или их солей, когда R - гидроксил, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2 3 -.rv00 о со где R имеют указанные значения, при 40-100°С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, когда R -| -гидроксил, 2.Способ по п.1, о т л и ч щ и и с я тем, что процесс прово дят в присутствии основания и в водном разбавителе или растворителе. 3.Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве основания применяют кислый карбонат щелочного металла, а в качестве водного разбавителя или ргстворителя водный диоксан, этанол или диметилформамид.

3-Хлор-4-6ром

3,4-гДихлор

2-Фтор-4-бром

3,4-Дихлор

2-Фтор-4-хлор

2-Фтор-4-йод

3,4-Дибром

2-Фтор-4,5-Дибром

3,5-Дихлор

3,5-Дихлор-4-бром

2-Метокси-4-хлор

4-Йод

2-Фтор-4-бром

2-Фтор-4-бром

2-Фтор-4-бром

3,4-Дихлор

142-145

Изопропанол

Отсутствует .

139-141.

114

Этанол

129-130 Изо-РгОН

7-Метокси,

102 Этанол Отсутствует

BeHSHjH (60-80)

113

140-142 Изо-РгОН

129-130. Этилацетат

100-101 Этилацетат

146-147 Этанол

Изо-РгОН/бен106-107зин (60-80)

Изо-РгОН/бен128-130

8-Фтор зин (60-80)

и

120-122

8-Метил

, 7-Me тиле н163-165

Этилацетат иокси

160-162 Изо-РгОН

7-Фтор Данное соединение может кристаллизоваться в полиморфные формы, т.е. форму с т.пл. 184-185 с (после перекристаллизации из метанола, содержащего немного воды) и форму с т.пл. 180-1 с (после двух перекристаллизации из сухого метанола). Таблица

6,7-Дихлор

3,4-Дихлор

6-Хлор

3,5 -Дихлор

2-Фтор-4-бром

Продолжение табл. 2

СНС1з/этилацетат (1:2)

Этанол Этанол 6-Фтор