в растворителе в-присутствии связыв щего кислоту агента l . Также известен способ получения трифенилалкиленаминоэфиров формулы I I 1 C(CeH5) 0(CftH5)R Rj где R, R,, CjHg- или вместе со смежным азотб образуют пипериди морфолил или пирролидк(эт, п - 2 или и С -, алкил, которые получают дегидратацией соединения формулы IV С(ОН)Сб1Т5 -СГН(Сб1Гэ)-Т1з -СН(Сб115)-С(ОН)(СбН5)-Нэ R имеет значение, указанное выш с помощью соляной, бромистоводор ной, муравьиной или фосфорной кисло либо соединение формулы Т получают взаимодействием соединения формулы Ji М-(СН2)„-Х , Где R и.R2 указанные значения, а X - галоген; с соединением форму лы VI NO-O- СеН CeHft где Н - водород или щелочной металл Известен 1- (п-(-диметиламиноэтоксифенил)-транс-1п-гидроксифенил-2-фенилбут-1-е-н, являющийся главным метаболитом тамоксифена З. Данное изобретение относится к способу получения трифенилалкена, которых один из фенильных радикало в 1 положении имеет гидроксильную группу. Согласно изобретению трифенилал кены общей формулы VII (снг)„-о где R - атом водорода или алкильн радикал с R2- алкильный радикал с либо R и 2 вместе с атомом аз та образуют 5- или б-членный гетер циклический радикал; Rj - атом галогена или низшеалки ный радикал с С.; R4 - атом водорода или галогена или гидроксил,или алкильный радикал с Сл., или бута.-1,3-диенильный радикал, образующий с бензольным кольцом нафтильный радикал, п - 2-6, получают путем дегидратации соотетствующих алканолов общей формуы у I I I Н ---/«7 (СНг)-- О - СН -/ где R,R5)Rj. имеют указанные значения; атом водорода или 2-тетрагидропиранил, или метоксиметил; R-J- атом водорода или галогена, или алкильный радикал с или бута-1, 3-диенил- или R,O - радикал кислотой, например хлористоводородной в растворителе, преимущественно в этаноле, при температуре от 20 до 80°С. Соединения формулы I образуются в виде смеси цис- и транс-изомеров. Последние можно разделить путем фракционной кристаллизации, либо хроматографически. Соединения формулы I обычным способом можно переводить в соли с помощью неорганических или органических кислот. Пример 1. Раствор 1 {п-П-диметиламиноэтоксифенил) -1- п- (2-тетрагидропиранилокси)-фенил-2-фенилпропан-1-ола (3 г) в этаноле (50 мл) подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняют и остаток перемешивают с водой и подщелачивают раствором аммиака. Осажденное основание экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт осушают и упаривают с получением смеси изомеров 1-(п- 3-димeтилaминoэтoкcифeнил)-l-п-гидpoкcифeнил-2-фeнилпpoп-l-eнa. Эту смесь перемешивают с хлороформом (30 мл) и нерастворенный остаток кристаллизуют из ацетона с получением 1-(п-р-диметиламиноэтоксифенил)-цис-1-п-гидроксифенил-2-фенилпроп-1-ена (500 мг); т.пл. 178-180°С. Хлороформный раствор упаривают и остаток растиралот с хлороформом. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетона с получением 1-(п-р-диметиламинрэтоксифенил) -транс-1-п-гидроксифенил-2-фенш1проп-1-ена (83 мг); т. пл. . Пример 2, Методику примера 1 используют с применением производного алканола Формулы IX С(ОН) N-(CH2)n-o4 RS ,
ТИР - 2-тетрагидропиранил с получением производного алкена, имеющего формулу X
Biv
-(сМгЬо
нГ
Выходные данные приведены в абл. 1.
1)Выделено из смеси цис- и транс-иэомеров с помощью хроматографического разделения на кремнеземных пласинках (,2 см), 15 кг на пласинку, с двукратным проявлением в 10% об/об пиперидин в толуоле;
RP 0,61.
2)Выделено из смеси цис- и транс-изомеров с помощью хроматографичесого разделения на кремнеземе (10 г на 1000 г кремнезема) при элюировании 10 об./об. % пиперидин/толуола,
последующим экстрагированием элюиованного материала кипящим бензином (т.кип. 80-100°С) и перекристаллизацией высаженного твердого вещества из толуола.
3)Выделено растиранием неочищенной смеси изомеров с ацетоном и перекристаллизацией полученного таким путем твердого вещества из ацетона.
Пример 3. Раствор l-(n-|J-диметиламиноэтоксифенил)-1,2-ди-п-гидроксифенилбутан-1-ола (900 мг в этаноле/90 мл) подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель отгоняют и остаток подщелачивают добавлением раствора аммиака о щелочной реакции. Высаженное твердое вещество перекрирталлизовывают из ацетона с получением 1-(п-|Ь-диметяламиноэтоксифенил)-транс-1,2-ди-п-гидроксифенилбут-1-ена 37 мг; т.пл. 250-252°С.
Пример 4. Методику примера 1 используют с применением 1-(п-|4-диметиламиноэтоксифенил) (2-тетрагидропиранилокси)-фенил -2-фенилпентан-1-ола в качестве исходного материала с получением 1-(п-р -диметиламиноэтоксифенил)-цис-1-п-гидроксифенил-2-фенилпент-1-ена;т.пл. 126-130 с. .
Пример 5. Раствор 1-(п-р-диметиламиноэтоксифенцл)(2-тетрагидропиранилокси)-фенил -2-п-толилбутан-1-ола (8,65 г) в этаноле (100 мл) подкисляют хлористоводородной кислотой и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель отгоняют и добавлением раствора аммиака реакцию остатка доводят до щелочной. Результирующую смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт осушают и упаривают с получением смеси изомеров 1-(п-р -диметиламиноэтоксифанил)-1-(п-гидроксифенил)-2-п-толилбут-1-ена (2,6 г).
Смесь вышеуказанных изомеров (10 г) и хлороформа (100 мл) перемешивают и фильтруют, и твердый остаток , дважды кристаллизуют из ацетона. Таким путем был получен 1-(п-р- диметиламиноэтоксифенил)-цис-1-п-гидроксифенил-2-п-толилбут-1-ен (0,07 г); т.пл. 14б-148с.
.ХлоросТ)ормный фильтрат упаривают до
сухого остатка и остаток перемешивают с хлороформом (50 мл). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают до сухого остатка. Остаток перемешивают с ацетоном (20 мл) и смесь фильтруют.
5 Твердый остаток дважды перекристаллизовывают из ацетона с получением 1- (n-fi- диметиламиноэтоксифенил )-тpaнc-l-п-гидpoк(;ифeнил-2-п-тoлилбyт-l-eнa (0,25 г); т.пл, 184-187с.
0 Пример б. Описанную в примере 5 методику повторяют с использованием производного алканола формулы XI
(2}гС О -/3- cioHlCH
Tlo i
СгНб
)ТПР XI
где ТНР - 2-тетрагидропиранил,
с получением производного алкена формулы XII
/«-ц « П г.
(СН2)„-0
R
Результаты приведены в табл. 2.
Пример 7. Описанную в примере 5 методику повторяют с использованием подходящего 1-(п- -диметиламиноэтоксифенил)(2-тетрагидропиранилокси)-фенил1-2-арилбутан-1-ола в качестве исходного материала. Таким путем были получены производные алкена, имеющие формулу XIII
ГЛ
X О.Н.
XIII
Результаты приведены в табл. 3.
Методика выделения изомера.
А. Тверлук) смесь изомеров раЬтй- ратт с петролейным эфиром, раствор декантируют, а твердое вещество растирают с хлороформом. Твердый остаток дважды перекристаллизовывают из
ацетона с получением цис-изомера; хлороформные маточные растворы упаривают до сухого остатка, остаток растирают с ацетоном и твердый остаток дважды кристаллизуют из ацетона с получением транс-изомера.
B.Смесь изомеров растирают с ацетоном и твердый остаток кристаллизуют из ацетона с получением -цисизомера. Ацетоновые маточные растворы упаривают до сухого остатка и остаток кристаллизуют из ацетона с получением транс-изомера.
C.Смесь изомеров кристаллизуют из ацетона с получением твердого транс-изомера; Маточные растворы абсорбируют на силикагеле, деактивирую 12 вес,/вес.% воды, и хроматографируют на аналогичной колонке -с применением смеси триэтиламина и толуола, 1:3 об/об, для получения цис-изомеров.
0. При кристаллизации реакционной смеси получают лишь один изомер.
Пример 8. Раствор 4-диметиламиноэтокси-с -этил-4-фтордезокси6ензоина (3,2 г) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляют к перемешиваемому реактиву Гривьяра, полученного из раствора п-мётоксиметоксибромбензола (3,25 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и суспензии магния (0,36 г ) в диэтиловом эфире (30 мл), и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают и подвергают разложению добавлением раствора хлорида аммония (30 г) в воде (100 мл). Отделяют органический слой, водный слой экстрагируют диэтилоБым эфиром и скомбинированные органические растворы осушают и упаривают до сухого остатка.
Остаток перемешивают в течение 15 часов с изопропанолом (20 мл), который содержал достаточное количество водной 10 и. хлористоводородной кислоты для получения рН 1, и смесь, затем упаривают до сухого остатка. Остаток перемешивают с водой с добавлением концентрированного раствора гидроокиси аммония смесь делают щелочной,-с последующей экстракцией диэтиловым эфиром. Эфирный раствор мважлы экстрагируют 5%-н6й водной уксусной кислотой (каяудай раз по 100 мл) и скомбинированные кислотныв экстракты обрабатывают древесным углем и фильтруют, раствор подщелачивают и экстрагиругот диэтиловым эфиром. Экстракт осушают и упаривают до сухого остатка, остаток растирают с ацетоном. Твердый продукт кристаллизуют из ацетона с получением 1-( диметиламиноэтоксифенил)-цис-1-п-гидроксифенил-2-п-фторфенилбут-1-ена т.пл. 172174С.
йцетоновый маточный раствор упаривают до сухого остатка и остаток кристаллизуют из ацетона с получением 1- (п-р|-диметиламиноэтоксифенил-транс-1-п-гидроксифенил-2-п-фторфенилбут-1-ена; т.пл. 152-154°С.
Пример 9. Описанную в примере, 1 методику повторяют с использованием в качестве исходного материала 1- (п)Ь-этиламиноэтоксифенил) (2-тетрагидропиранилокси)-фенил -2-фенилпропан-1-ола. Смесь изомеров растирают с петролейным эфиром (т.кип. 40-бО°С) и полученный таким путем твердый остаток кристаллизуют из изопропанола с получением 1-(п-р-этиламиноэтоксифенил)-цис-1-п-гидроксифенил-2-фенилпроп-1-ена;т. пл. 213-215®С. Изопропанольный маточный раствор упаривают до сухого остатка и остаток кристаллизуют из ацетона с получением 1-(п-|)-этилaминoэтoкcифeнил) -транс-1-п-гидроксифенил-2-фенилпроп-1-ена; т.пл. 13413б°С.
Пример 10. Описанную в примере 1 методику повторяют с использованием 1-(п-б-диметиламиногексилоксифенил)(2-тетрагидропиранилокси) -фенил -2-фенилбутан-1-ола в качестве исходного материала. Полученную смесь изомеров растирают с петролейным эфиром (т.кип. 4О-6О С) и твердый остаток кристаллизуют из ацетона с получением 1-(п-б-диметиламиногексилоксифенил)-цис 1-п-гидроксифенил-2-фенилбут-1-ена; т. пл. 1б5-1б7°С.
Таблица 1
Таблица 2
водород, алкильный радикал с 1-4 атомами углерода;алкильный радикал с 14 атомами углерода, либо R - вместе в атомом азота образуют 5- или б-член-. ный гетероциклический радикал; R - атом галогена или алкильный радикал с 1-4 атомги ш углерода; - (п-| -диметиламиноэтоксифенил) -1 п-гидроксифенил-2-фенилбут-1-ена и его солей, отличающийся тем, что проводят дегидратацию кислотой ашканола формулы -( о
где Rj.R.R. имеют приведенные
вьш1е значения; водород или 2-тетрагидропираНИЛ-, или метоксиметилрадикал;K.J- водород или галоген, или алкильный радикал с 1-4 атомами
углерода, или 6ута-1,3-диенильный радикал, или радикал
формулы Rg, О,
и полученный продукт выделяют в виде смеси цис- и транс-изомеров или
в виде индивидуальных изомеров в сво.бодном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе . 1, Патент СССР № 450398, КЛ. С 07 С 93/06, опублик. 09.07.75.
КЛ, С 07 С 93/06, опублик. 1372.
