Способ получения циметидина Советский патент 1984 года по МПК C07D233/94 C07C129/12 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения, циметидина- N -циано- К-метил-Й -2(5-метилг 1Н-имидазол-4-иЛ;) метил тио|-этил}гуанидина - биологически активного соединения, применяемого в медицине. Известен способ получения циметидина путем взаимодействия 4-метил ;,.5-( 2-аминоэтил тиометилимидазола с ,|-циaнo-N,S-димeтилизoтиo ючeвинo I в ацетонитриле при кипячении в течёние 24 ч L1.J. Однако продукт, пoлyчae в IЙ этим способом, сильно загрязнен. Необходимы дополнительная очистка и кристаллизация ,трудно осуществйьые в прО1Ф1шленном масштабе. Выход продук та не указан. Известен способ получения цимети дина, заключающийся во взаимодей ствии -циано-М-метил-Н -(2-меркал тоэтил)-гуанидина с 4-хлорметил-5метилимидазолом Q2J. Недостатком зтого способа являет ся трудность его осуществления в промышленном масштабе, поскольку для его осуществления необходимо ис пользовать абсолютно сухиераствори тели, алкоксиды натрия и требуется дополнительная очистка и перекриста лизация целевого продукта. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения циметидина путем взаимодействия 4-тИ9метил5-метилимидазола и N-циано-N-метил/N -(2-хлорзтил )-гуанидина (взятых в эквимолярном количестве ) при комнат ;ной TehjnepaType в алифатическом спирте или ацетонитриле вприсутствии 50%-ного раствора едкого натра и метилкаприламмонийхлорида или тризтилбензиламмонийхлорида,взятых в качестве катализатора переноса фаз; выход продукта - 90%. Однако известный способ трудно контролировать при осуществлении его в промышленном масштабе, поскол ку исходные соединения 4-меркаптоэт нол-5-метилимидазол и N-циано-К-ме тил-N -2-xлopэтилгyaнидин нестабиль ны и труднодоступны. Кроме того, для его осуществления необходимо ис пользовать дорогостоящие катализато переноса фаз. Цель изобртения - упрощение процесса. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения ци22Iметидина путем взаимодействия 4-галоидметил-5-метил-1Н-имидазолаи Nt.- у (%х циано-Ы-метил-Н-(2-меркаптоэтил)-гуанидина, взятых в эквимолярных количестaax в водной среде или в смеси вода-метанол (5:1 по объему ) при рН 8,59,0 и температуре от -5 до +5®С в атмосфере инертного газа. Кроме того, процесс проводят при температуре от О до . Помимо этого, 4-хлорметил-5-метил-1Н-имидазолгидрохлорида ,суспендированный в метаноле, добавляют к суспензии эквимолярного .количества N-цианоМ-метил- - 2-меркаптоэтил )-гуаниг дина в воде в течение 1-3 ч. Отличительными признаками способа являются использование в качестве исходных 4-галаидметил-5-метил-1Нимидазола и N-циaнo- lЦ eтил-N-(2мepкaптoзтил )-гуанидина, проведение процесса в воде или в смеси вода метанол (5:1 по объему) при рН 8,59,0 и температуре от -5 до в атмосфере инертного газа. Осуществление предлагаемого способа позволяет получить циметидин высокой степени чистоты (7 99%) с хорошим выходом (у70%) благодаря использованию стабильных исходных соединений, исключить катализаторы переноса фаз, что значительно упрощает процесс и позволяет осуществлять его в прог« ш1ленном масштабе. Пример 1. N -Циaнo-N-мeтилN-U-меркаптоэтил)-гуанидин. Раствор,содержащий 102 г(0,9 моль/ цистеамин гидрохлорида, 700 мп воды, 200 метанола, Г16 г (0,9 моль) N, S -димeтил-.N-циaнoизoтиoмoчeвины и 144 г 50%-ного раствора гидроокиси натрия (1,8 мопъ) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота.. Полученный раствор содержит примерно 0,9 моль требуемого компонента. N -UHaHo-7N-метил- {2- ,{(5-метилимидазол-4-ил)метил)-тиоЗ-этил гуанидин. рН указанного раствора доводят до 0,9 с помощью концентрированной соляной кислоты и оютажд ют, в атмосазота до -5 - . 144 г 50%раствора хлорида натрия (1,8 моль ) и раствор, содержащий 150 и раствор, содержащий 150 г (0,9 моль) 4-хлорметил-5-метил-имидазолгидрохлорида, 30 мп концентрированной соляной кислоты и 120 мл воды, добавляют одновременно при

3и

сильном перемешивании к указанному раствору. При добавлении рН раствора поддерживают в интервале от 8,5 до 9,0, а температуру - ниже . После добавления раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре примерно . Кристаллизованный продукт отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают. Получают 170 г (75% от теоретического выхода) требуемого продукта.

4-Хл6рметил-5-метил-имидазолгидрохлорид, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

55 г (1,3 моль) тионилхлорида добавляют при перемешивании к смеси, содержащей 112 г (1 моль) 4-гидроксиметил-5-метилимидазола и 1000 мл дихлорметана. Смесь кипятят с обрат ным холодильником от 2 до 3 ч, охлаящают и фильтруют. Отфильтрованный продукт промывают дихлорметаном и высушивают. Получают 167 г (100%) требуемого продукта (т.пд. от 218 ,до 221СЬ/

Пример2. N -Циано-ГИ -метил;N -(2-меркаптоэтил)игуанидин.

Раствор, полученный аналогично примеру 1, подкисляют ( до рН примерно 4 ) с помощью соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и испаряют этилацетат, в результате чего образуется требуемый продукт в виде бесцветного масла,f. f.

N -Циано- N-нвтил-N -{2- ц5-метилимидазол-4-ил)-метил)-тйо1-этил гуанидин.

22224

14,2 г (0,09 моль) продукта, полученного аналогично примеру 1, смешивают с 110 мл воды в атмосфере азота и при температуре от О до .

J рН смеси доводят до 9 с помощью 5 N раствора гидроокиси натрия. В течение 2 ч добавляют 150 г (0,09 моль) 4-хлорметил-5-метил-имидазолгидрохлорида, суспендированного в 30 мл

0 метанола. При добавлении температуру поддерживают в интервале от О до , а рН - в интервале от 8,5 до 9,0. Смесь перемешивают в течение 18 ч, фильтруют, осадок промывают

5 водой и высушивают. Получают 16,1 г (71%) циметидина.

П р и м е р 3. 4-Бромометил-5метнлимиэадол гидробромид.

Смесь, содержащую 82 г (1 моль)

0 5-метилимидазола, 35 г параформальдегида и 1000 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 1ч. Избыток бромистоводородной кислоты

5 выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этанола. Получают 245 г (96%)4-бромометил5-метилимидазол гидробромида (т.пл. от 200 до ).

N-Циaнo-N-мeтил-N - 2- (5-метилимидазол-4-ил)-метил)тио)-этил гуанидин.

Используя способ, описанный в примере 1, ио добавляя вместо 4-хпор5 метил-5-метил-имидазолгидрохлорида 4-бромометил-5-метилимидазол гидробромид, получают циметидйн с выходом 65%.

I. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЩШЕТИД11НА путем взаимодействия производных 5-метил-1Н-имидазола и N-циано N-метил-гуанидина, взятых в эквимолярных количествах, в водной среде в присутствии щелочи, отлич ающ и и с я тем, .что, с целью упрощения процесса, в качестве производных 5-метил-1Н-имидазола и N-циано-Мметил-гуанидина используют 4-галоидметил-5-метил-1Н-имидазол и N-циано-М-метил-М -