Способ получения производных нортропанола или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D451/06 A61K31/46 

Изобретение относится к способ получения новых производных нортр нола общей формулы СН,- СНо-СНо-1 1. i. Ь. . . .jr- где Ar - радикал фоЕяиулы .JO. - водород, фтор, бром, мет или метокси, X - радикалы СО, : СН-СЯ, или -О-, -SR - водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-тр фторметил, 3-трифторметил, 3фторметйл-4-хлор, 4-метил или , 4-метокси, или их солей, обладающих ценньни макологическими свойствами. Известен способ алкилирования производного пиперидинил-4-ола. с помощью ароилалкилгалогенида в ср инертного органического растворит В некоторых случаях процесс ускор с помощью нагревания Т|. Цель изобретения - получение н вых производных нортропанола, обл дающих улучшенными фармакологичес кими свойствами, Указанная цель достигается тем что согласно способу, основанному на известном методе 1 , соединен общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с алкили ющим соединением общей формулы Аг - CHj,- CHj- СН,- У fTl где Аг - имеет указанные значения Y - . галоген и:пи алкилбензолсул фонилоксигруппа; имеет указанные для радикал значение или означает групп , с последующим, в случае необходимости, удалением этиленкеталя, и вьаде- лением целевого продукта в свободном виде или.в виде соли. Реакцию можно проводить в отсутствии или присутствии инертного растворителя, в качестве которого можно применять, например Хлорофор, толуол, этанол, нитрометан, тетрагидрофуран, диметилформамид. Целесообразно проводить реакцию при нагревании. Положительно сказывается на ходе реакции добавление каталитического до молярного количества йодида калия или натрия. Пример. Гидрохлорид 8-(4-П-фторфенил-4-оксобутил)-3-(4-хлорфенил)-3-нортропанола. Смесь 27,4 г (0,1 моль) гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)-3-нортропанола, 26,9 г (0,1 моль) этиленкеталя 4-хлор-4 -фторфенилбутиррфенока, 25,4 г (0,3 моль) нарбоната натрия и и 5 г йодида калия в 250 ш диметил-формамида, перемешивая, нагревают до 100°С в течение 5 ч.Затем удаляют растворитель в ротационном испарителе при 70°С. Остаток поглощают 200 мл сложного этилового эфира ук- сусной кислоты, промывают два раза водой в количертве по 100 мл и сгущают. Остаток растворяют в смеси из 500 мл 2 н. соляной кислоты и 500 мл этанола. Раствор соляной кислоты нагревают до 50 С в течение 30 мин. После охлаждения сгущают. Остаток подщелачивают 50 мл концентрированного аммиака при Ледяном охлаждении и встряхивают три раза хлористым метиленом в количестве по 100 мл. Получаемую органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтруют на 10 г силикагеля с последующим сгущением в ротационномиспарителе.«Остаток растворяют в 50 мл этанола и добавляют сначала 0,1 моль этанольной кислоты, а затем простой эфир, так что образовавшееся помутнение сразу же исчезает. Получают 24,5 г приведенного соединения, что составляет 56% теоретического выхода. Точка плавления: 244°С. Рассчитано:С 63,01; Н 5,98; СЛ 16,18;к 4,33; N 3,22. Cj HjjClFNO НС1 (молекулярный вес: 438,36) Найдено: С. 62,88; Н 5,64; е 15,76; F 4,28; N 2,91. Аналогично получают соединения бгчей формулы .г-Х-(СН2),Ж перечисленные в таблице. Новые соединения общей формулы (1) показывают типичную картину действия нейролептических средств и намечаются поэтому для использования в качестве нейтрализующего центр льную нервную систему средств седативного (успокаивающего) средст ва и транквилизатора. В сравнении со сходнь1м по структуре, также имею щим нейролептическое действие, гало перидолом 1-(3-П-фторбензоилпропил) -4-П-хлорфенил-4г-оксипиперидинЗ новые соединения показьшают более благоприятный профиль действия. Описываемые соединения были исследованы на опыте, проведенном на мьвиах с использованием апоморфина по B.Costall и др. При этом установлено, что они проявляют сильное апсмррфинантагонистическое действие, которое во много раз превосходит действие галоперидола. По уровню техники можно ожидать, что. эти свойства могут оказать нейролептическое действие на человека, «Заключения в части побочного действия, такого как седатация или нарушение мотокоординации, бьши сде ланы на основе следующих материалов исследования: исследование моторики на мьаиах по T.H.Svensson HG.Thleme, Исследование показ ало,что используемь соединения проявляют седативное. дейст вие. Тест намьаиах по определению атаксивного действия с помощью вращающейс .палочки (Rotarod) по N.W.Dunham T.s.Miya, позволяет сделать заключение, что используемые вещества вызывают нарушения мотокоординации. В частности побочных действий предлагаемые соединения дают более :бла гоприятные результаты, чем сравнительное вещество галоперидол. Для определения биохимической ха рактеристики предлагаемых соединени послужили ирследования на крысах. Так, предлагае але вещества были исследованы на опыте по определению действия ЗН-спироперидола иа препаративные из мозга крыс (Stratium) пробы-синаптосомы. Дпя проведения теста использовали маркированный тритием 8- 3-(п -фторбенэоил)-пропил}- -1-фенил-1,3,8-триазаспйроt4, 5 декан-4-он по I.Greese D.R.Burt и .S.H.Snyder. По сравнеКию С галрперидолом исследуемые вещества имеют во много раз лучшее контактное действие и являются, таким, образом, сильнодействующими нейролептическими средствами. Кроме того, проведены исследования по определениюot-адренергических и об -адреволитических свойств с использованием ма жированного тритием гидрохлорида (2,б -диметокси-фенокси}-этил-ами- : нo-мeтилJ -беизодисжсана-«с-адренергического антагонистического средства. В этом тесте установлеио, что предлагаемые соединения обнаруживают по сравнеигао с галоперидолом во МНО1Ч} раз превосходя14ие свойства. Исследования на муска1жнно-антихйлинэргическое контактное действие Проводились иа тесте с использованием маркированного трити04 3-квинуклидинид-бензилата по lamanura и S.H.Snyder. Описываемые соединения обнаруживсшт частично более сильные актихолинергические контактные свойства, чем галоперидол. Таки; 1 образом, предлагаемый способ позволяет получить новые производные нортропаиола, обладгисицие улучшенныкга сврйствами по сравнению с галоперидолом. ,

ПрЬдолжение таблицы

Продолжение таблицы

Способ получения производных , нортропанола общей формулы (1) At-X-CHj-CHj-CHj- М радикал формулы где Лг fVR, I I . , о где R - водород, фтор, бром, тил или метокси; X - радикалы .СО, СН-СМ, сн.он, NCH-QHF, R или с я фор где под рук где с по ти, лен ном или -NH-; - водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-трифторметил, 3-трифторметил, З-трифтоЕччетил-4-хлор, 4-метил или 4-метокси, их солей, о т.л и ч а ю щ и йтем, что, соединение общей мулы R имеет указанные значения, вергают взаимодействию с алкил дим соединением общей формулы Ш A -X-CH -CHj-CH Аг имеет указанные значения; галоген или алкилбензолсульфонилоксигруппа, имеет указанные для радикала X значение или означает группу следующим, в случае необходимосудалением этиленкеталя, и вьадеем целевого продукта в свободвиде,или в виде соли. .