Способ получения фенилимидазолидинонов Советский патент 1976 года по МПК C07D233/02 

Изобретение относится к новому способ получения не известных ранее фенилимида« Iзолидинонов, обладающих физиологической активностью. Предлагаемый способ получения фенилим дазопидинонов общей формулы RV% CHf-CHg где ц атом водорода, низший алкил, алк ксигруппа или атом галогена; ; п I I И - одна из следующих групп в мета - или парвг-положении: ЮН R Q .- 4 и, -CU:HR -CHR -.(3( -л, где л А радикал. G( - наразветвленная или разветвленная .алкиленовая цепь с 1-4 атома- , ми углерода, R . атом водорода, или низшая алкоксигруппа; R - атом водорода или метил; Я„ и R . могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, ниэ- ший алкил или алкоксигруппу, атом галогена или трифторметильную группу или вместе pSразуют приконденсированное алифатйчебкое или ароматическое пяти- или щестичленное кольцо; И - ароматическое кольцо с гетеро. атомами, к которому может быть приконде сировано и бензольное кольцо; R атом водорода или низщий нераэветвленный или разветвленный алкил, алкенил, алкинил, оксиалкил, диалкиламиноа/ь. кил или аралкил, заключающийся в том, что соединение общей формз ™ , С- R-r ЯН Ш-СН27Х где R R R -имеют вышеуказанные знача ния; X радикал, отщепляемый с водородом аминогруппы в форм НХ, например атом галогена .«0 О„-алкил,или SO подвергают циклизации путем взаимодействия с сильным основанием, преимущес венно с гидроокисью калия или натрия при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде основания, соли и/или диастеромеров или оптических антипо Дон известными. Cl-CHg-CHg-l H-C0-NH

Выход 27 г (96% от теории), т. пл. 200 С.

27 г этого Вещества в горячем состояНИИ растворяют в 360 мл этанола, затем смещивают с раствором 4 г гидроокиси калия в 4О мл этанола и кипятят еще с обратным холодильником. После охлаждения раствор отсасывают и из остатка , удаляют неорганическое вещество путем вы- щелачивания водой. Получают 17 г продукта формулы Пример..1- «Имидазолидинон (2 )- илфенэтил1 4 -( 3-хлорфенил)г-пиперазин. 19,6 г (ОД моль)- Н г г хлорфенилпиперазина и 23,0 г (0,1 моль) 2-(4-нитрофенил)-этилбромида в присутствии 2О г боната калия в 15О мл ацетонитрида ки-пятят 2 час с обратным холодильником. Горячий раствор отсасывают, остаток лромывают ацетонитрилом и объединенные растворы сгзтцают. При обработке остатка изопропанолом получают 19 г 1-(4 нитро-« фенэтил )-«4-(З.гослорфенил)-пиперазина (т. пл. 87°С) и 4,5 г из маточного раство ра. Общий выход 23,5 г (70% от теории). Пол т юнное нитросоединение растворяют в 240 мл метанола и в присутствии 1 г Р t О при 2О°С и 5 ати водорода гвдрируют до восстановления нитрогруппы. После отделения катализатора получают 21 г амина как остаток перегонки, который без дальней- шей очистки с 8,5 г .-хлорэтилизоциана та в 150 мл бензола нагреванием в течение 3 час до превращают в соединение (Ьормулы cHo-CHg-N

«гснг-к ii

Г

в форме основания; Для перевода в соль основание в 500 мл этанола нагревают до кипения и смешивают с эквивалентным ко.лйчеством метанбЛсульфоновой кислоты в .виде ©танольного раствора. Получают 20,5 г

метансульфоната, т. пл„ (из этанола).

Аналогично примеру 1 получают соеди нения формулы 1 (где R « водород), приведенные в таблице..

n-lCH2)2-l QN-/3

Т, пл. или т. разл (°С) метансупьфона1а соединения формул, 1

2О9 18CW181

СгНй

П-(СН2)

п-снон-ш.-тО

ь Ч-/Г

211

195ХХ

сн.

191 223ХХ

сн.

Г.

)2-1

П-(СН2)

П-(Ш2)2-тГк--СбН5271

П-1Ш2 -Б 3216-217

П-(Ш2)2-О-С

241

CF,

СНI

n CH2-cH :Qi

fV-CH,325

П-(СН2)2f VCH,S69«271

0-(СН2)2

Продолжение таблицы

гг-{СН2)2-О

n-(CHj,)2-lfll

22

n-lCHjIs-O

пЧсЙ2)2-:О-т0135

n - О- { CHg ) -//

CH,

175

n-ICHgla202

OC4H9

n-o-lcH l -O

Продолжение . таблицы

211 152ХХ

ш.

cHg-CH-iTli

СИ,

248-,25О

CH2-CH-ir k ,

ч-J

ш.

СН2-CH-lQl -

сн.

CHg-CH-lfl ---/л

i2-yn-iy

сн.

3С1

CHg-CH-N N

сн.

сНз-сн-тГн - сн.

т. пл. или т. разл. ( С) хлортша СОРДИНР ния формулы I.,

Т. пч, ( с) пгноввнич.

сн.

сн

3OCV-3O1

ъ

сн.

21 8

i.J

27О

// Кроме Torg, аналогично примеру I получают соединения формулы HN СНг-СНг- Г Температура его плавления 256-257 С.

С1-СНг-СН2-Ж-СО-Ш-(

I

21 г этого соединения в 16О мл;, эта- кола смешивают с 2,4 г гидрата окиси нату рия и кипятят 10 мин с обратным, холодиль- НИКОМ. Получают 16 г целевого соединения, т. пл. 218°С (из этанола). Метансульфонат (т, пл. 210°С) получают взаимодействием основания с рассчитанным количеством ме« таксульфоновой кислоты в этаноле.,

П р и м е р 3. 1.-|4 -ИмидазолиДинов . -( 2)-илфeнэтилJ 2-хинолил )пиперазин, -. 9 г ;, N -(2гг.хинолил)-пиперазина и 9,7 г п-нитрофенэтилбромида в присутствии 12 г соды в 125 мл ацетонитрила кипятят 4 час с обратным холодильником. Горячий раствор отсасывают и остаток промывают адетонитрилом. При охлаждении м&г точного раствора выкристаллизовывается

-ед

CHg-N

1г.{ 2-.ХМНОЛИЛ ).(4 нитрофенэтил)г«пипера-

ЗИН,

После отсасывания и перекристаллизовы вания из ацетонитрила выход составляет 11 г, т. пл. 162°С, 2О г нитросоединения, растворенного в 1 л метанола, гидрируют в присутствии 1 г при 2О°С и 5 ати до теоретического поглощения водоро да. После отделения катализатора и упаривпния растворителя кристаллический остаток перегонки перекристаллизовывают в ацето- нитриле и выделяют 18 г аминосоединения (т. пл.; 133°С).

Юг полученного аминосоединения на греванием до 5О.°С в Точение 1 час с 3,8 г Я г хлорэтилизоцианата в 2ОО мл хлороформа превращают в соединение обШей формулы П р и м е р 2. 1 4-Имидазолидино№ -.(2 )гиилфенилметилЛг н;)енилпипераэин. Из 4-.нитро6енаилбромида и 1 фенилпипв« разина кипячением с обратным холодильни ком получают 1 фенил 4-(4-нитробензол) пилеразин. Восстановление этого соединения водородом (Pt О ) в метаноле приводит к образованию 1-фенил4-(4-аминобензил)« .«пиперазина (т. пл, ), из которого посредством реакшш обменного разложения с В хлорэтилизодианатом в бензоле полу. чают соединение формулы

lO-CHg-CHj,

-ТЯН-С-Ш-Шг-Шг-С О Температура плавления образовавшегося соединения 233°С. Для замыкания кольца 11; г этого ве 1цества суспендируют в 1б5 мл метанола .и при температуре кипения смешивают с / . 1,05 г гидрата окиси натрий, растворенного в 15 мл воды. При этом образуется раствор, и через 2 мин происходит кристал лизадия. После охлаяодения и отсасывания кристаллы промывают водой и ацетонитри- лом. Получают 7 г целевого соединения, NH- lJCHg-GHgClт. пл. 230- С (из диметилформамида). Полученное основание растворяют в спирте с: рассчитанным количеством метансульфо новой кислоты, переводят в диметансульфо- нат и перекристаллизовывают из метанола, Диметансульфрнат содержит 1 моль кристал.лизадионной воды; т. пл. 197°С. П р и м е. ip 4. 1 4- 3-п утилимидаволидинон-( 2 )-или фенэтиЛ -{ 2-метилфенил)-пиперазин. 28,5 г соединения формулы CH в горячем состоянии растворяют в 400 мп А п г,г,п этанола и смешивают с раствором 4,0 г гидроокиси калия в этаноле. Смесь кипятят 5 мин с обоатным холодильником и затем о мин с иирс.1ныр., - ,. ,,„ппг, выделяют целевой продукт, т. пл. его гидрохлорида 283°С (из этанола). Аналогично вышеприведенным примерам лолучают следующие соединения:, гидрохлорид 1 «-Й Зс-йллилимидаэопид1 н{2).л1 г4енэтилЯг.4,-(2-.метилфенил) j о я-7or Гг пя гшТг пиперазина, т. пл. 1с раэл.;, метансульфон т 1-. .пропаргилимидаг-. - - , . -, . зодадинонр,(2)г-ил.-фензтил г.4Н нилпипера-. :идино -.( 2 )r илJ«-4eнзти. - , J зина, т. пл. 232-2330С,

Предмет изобретения

10

CH(OH)-CH-bfl

/

15

R

CHg CHg

20

(Трео и эритроформы)

fVo-CHrCH,CH,-N -fj

где Ц - водород, низший алкил, алкоксигруппа или атом галогена;

25

f г одна из следующих групп в мета или пара положении; -СН| А

R А к -оьсн В i Q

А радикал

30

N К |4-имидазолидинон(2)-Илфенил1-1.-1 воксиэтил|г-4(2 -пиридил)-пипе{эазин; .ймидазолидиной«(2)г шфенэтил1-4 --«п (2«пиридил)г.пиперазин; 1-/4 3 метилим идазолидинон {2)ил:}-фенэтил1- 41-.(2.-метилфенил)чпиперазин; .имидазолидинон-(2)-«лфенил « . 1-@токсиэтил7«-4-.(2-метилфенил)-пипера лк „„.J , метансульфонат 1«|4 3 бензияимидазолидинон-(2).л --фенэтил7- 4-(2 -метилфенил) «пиперазина, т. „л. 194 195°С; (.„ ,„ - ; дигидрохлорид 1г. у1г Г3«(2- диметидамино«-гй i-, i-.« -ч. I ч Агтс.1иу1 мипи-и| аягил/-имвдазолдцинон-(2)-ил -фенэтш1 -4 {2«метилфе1шл)-.пйперазийа, т. пл. ЗО8°С (с раал.); Л, г , дигидрохлорид (.3-(3«диметиламино« -пропил )г.имидазолид;ин6н--12 ) -йл|-фенэтил- , i (2-.метилфенил)..пиперазйна- 4. пл. 309°С 1и ирсзяидо1/г:лииырааина Ч ПЛ. OUf V (cJэaзлJ; 1 гддрохлорид 1-{4-.3-этилимниазолидинон| {2)i-и;f-фeнэтилJ -(2 мeтилфeнил)пи-, перазина, т. пл. 28б С;-80 N неразветвленная или разветвленная ап .киленовая цепь с 1 атомами углерода; i водорода, окси или низшая апгкоксигруппа;о По атом водорода или метил; о 4 быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, НИЗШИЙ алкил или алкоксигруппу, атом га .fj J лореда jjjm трифторметильную группу или f г j fj j вместе образуют приконденсированное али .тическое или ароматическое пяти или шестичленное кольцо; 2, w ароматическое кольцо с 1-2 гетеро-1 атомами, к которому может быть приконде сировано и бензольное кольцо; i л R атом водорода или низший неразветв ленный или разветвлённый алкил, алкенил, алкинил, оксиалкил, диалкиламиноалкил или 4 аралкип, о т л и ю щ и и с я тем, что соединение обшеймформуль „ /ч в-1 :NH СН 2 CHg л где R,R, R имеют вышеуказанные значени X«радикал, отщепляемый с водо родом аминогруппы в форме ХН, например атом галогена, -О- ВО„-ал1 ил или -О- jS J. ,. подвергают циклизации путем взаимодействия с сильным основанием с последующим выделением целевого продукта в виде основания, соли и/или диастереомеров или оптических антиподов известными приемами. 2, Способ по п. 1, о т ли ч а ю щи й с я тем, что процесс проводят при нагрева НИИ и в качестве сильного основания приме няют, например, гидроокись калия или нат рия..,,,., . ;, -