Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов Советский патент 1983 года по МПК C07D505/06 C07D505/18 

Изобретение относится к способ получения новых соединений 1-дет -1-оксацефалоспо нов, которые мо найти применение в качестве полуп дуктов в синтезе цефалоопоринов с антимикробной активностью. Известен способ получения 1-де тиа-1-оксацефалоспоринов общей формулы Р СНг-Дтг ArCH-CONH сов,сн где Аг - 2- или 3-тиенил, фенил, п-оксифенил или п-С -С -алканоилоксифенил;СОВ и СОВ - свободная или защищенная карбоксигруппа, ацилированием 7-амино-7-метокси-3-(l-мeтилтeтpaз6л-5-илтиoмeтил)-l-дeтиa-l-oкca-3-цeфeм-4-кapбoнpвoйкислоты или ее защищенного производного соответствующим производны арилмалоновой кислоты i. Эти соединения служат полупроду тами в синтезе цефалоспоринов. .Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсе нал средств воздействия на живой о ганизм а также полупродуктов их синтеза, Поставленная цель достигается способом получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов общей формулы , где R - фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом хлором, циано- или нитро группой, бензил или фено метил; , СООВ-,- свободная или этерифициро ванная карбоксигруппа; X - галоид, окси- или низшая алкилтиогруппа; Z - галоид или оксигруппа, которые заключается в том, что со динениее общей формулы - , . BiCoiJii-T-Y 1 СООВ, где R и СООВ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где X и Z имеют указанные значения, в среде растворителя, выбранного из группы, включающей простой эфир, такой как тетрагидрофуран, сложный алкйловый эфир алканкарбоновой кислоты, ./такой как этилацетат, и галоуглеводород, такой как дихлорметан или четыреххлористый углерод, при температуре от -55 - 70°С в течение 7 - 300 мин. Защищенная сложноэфирная карбоксигруппа СООВ можзт быть.в, виде алкилового (метилового, этилового или трет-бутилового), аоалкилового (бензилового, дифенилметилового или тоитилового), аоилового (фенилового или. инда«илового) и др. подобных эфиров. Соединение XZ может представлять собой, например, молекулярный галоген, перекись, гипогалоидную кислоту или эфир, перекись тяжелого металла, например четырехокись осмия, или галоидный сульфенил. Реакция присоединения позволяет получить 90%-ный выход продукта реакции присоединения, что происходит вследствие высокой реакционной способности 3-экзометилен-двойной связи по отношению к соединению XZ., Когда реагент XZ представляет молекулярный галоген, галогенирова- ние может быть ускорено излучением света, протеканию реакции присоединения также способствует добавление катализатора, например, Си, CU2S, CuCl или PhjPo, в результате чего обеспечивается высокий выход. Соединения, полученные в результате присоединения, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удаления использованного растворителя, непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей в процессе концентрирования, экстрагирования, промывки, высушивания или аналогичных методов и очищены при помощи повторного осаждения, хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки. Стереоизомеры в положениях 3 и 7 могут отделяться, Например, в результате тщательной хроматографии или фракционированной перекристаллизации. При желании Стереоизомеры могут подвергаться последующей обработке без отделения. Пример 1-16 (см. таблицу). Общая методика.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ДЕТИА-1-ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы « « «-rrTLz 0 COOBi где R;, фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, хлором, циано- или нитрогруппой, бензил или феноксиметил; свободная или этерифицированная карбоксигруппа; X - галоид, окси- или низшая алкилтиогруппа; Z - галоид или оксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы Оii(oKii-i-rn СН2 ёоов где R и СООВ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы to X-Z, где X и Z имеют указанные значения, в среде растворителя, выбранного из группы, включающей простой эфир, такой, как тетрагидрофуран, сложный алкиловый эфир алканкарбоновой кислоты, такой, как этилацетат, и галоидуглеводоррд, такой как ХЛОРИС4 ТЫЙ метилен или четыреххлористый углерод, при температуре от -55 vj до 7b°C в течение 7 - 300 мин. СО со