Способ получения производных 4-аминопиридина Советский патент 1983 года по МПК C07D213/74 C07D213/80 C07D211/26 

, Изобретение относится к новому спосо бу получения проиЗвоцньгх 4-аминопиридина общей формулы : - атом воцороца, метил; R2 - атом воцороца, низший ал кил, бензил или RR i4 вм те образуют ПИПерициновое кольцо; R - карбэгоисильнея или димегил амицная группы, которые ранее не были описаны и могут быть использованы кек полупроцукты для синтезабиологически .активных соецине ний. Известен способ получешш производ; ных 4 аминогшрипина, основанный на реакции нухлеофильного замещения легко ухоцящих групп в Jf -положвнии. Та, -i кйми группами могут быть либо гштоген либа N Шфицильный остаток. Несмотря -шфицильный на удовлетворительные выходы (в случае N --пиридильной группы до 40%), метод ограничен выбором функциональных заместителей как в ядре, тшс и у алифатического азота, а также мноГостацийностью получения исходных V замещенных пиридинов l - LS . Известен также способ получения производных 4-аминопиридина5 основанный на восстановлении 4-.нитро- М -окисей пиридина различными методами с выходами 9O-.tOO% 4. 4842 Оцнако известный способ не позволяет получить какие-либо замещенные по anvf aтическому атому азота 4-аминопириаиЦелью изобретения являе1х:я созцание нового способа, позволяющего получать из цоступных веществ и с хорошими выхоцами 4-аминош1рицины с набором заместителей в кольце и у экзоциклического атома азота, которые невозможно синтезироватьизвестными 1 - {4 способами. Пост авленная цель постигается согласно способу получения произвоцных 4ак/гинопиридина общей формулы t заключающемуся в том, что хлоргинрат замещенного анаминояа общей формулы ROHg ХЧ iij , R и R3 пе R , R1 , Ц2 имеют укаvзанные значения, поцвергают взаимодействию с симметричным триазином в среде -органического растворителя при температуре кипения. Причем в качестве оргамческого растворителя используют ацетонитрил. Предлагаемый способ основан на неизвестном ранее превращении триаэинового ядра под действием замещенньзх енаминонов. При этом первонгачальнс/ происходит присоединение замаценного ениминона к гетероциклу, затем раскрытие образугощегося аддукта и поопедукзшие замыка. ние в 4 аминопириц1шовый цикл.

+ ir ..М 1|Г«Ф,он2К

,R,

йТГ В 1I

Строение полученных соецинений доказано совокупностью ПМР-, УФ-, ИК- и масс-спектров.

Пример I. Этиловый эфир 4метиламинокикогкновой кислоты.

NRR

Смесь 0,16 г (И jviMonfc) симмтриазина, 0,36 г (2 ммоль) хлоргио рата этилового эфира Р , -метиламин окротоновой кислоты и 7 мл абсолютного ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. ВьтавшиЯ осацок хлоргидрата формамицина отцеляют и аминопириоин вьщеляют из смеси на пластинке с окисью ал оминия в системе этилацетат - бензол (1:5), Выход этилового эфира 4- етиламиноникотиновой кислоты 0,16 г (45%), масло. .Спектр ПМР ( СБСВз ), м. ц. 9,67 (м,, Н), 9,23 (с, 2-Н); 7,20 8,83 (ц, 5-Н и 6-Н, J 56 ° и 4,63 (м, CHj , J CH CHj- 7 Гц), 3,40 (ц, СН , J СНз N Н 5 Гц), 1,53 (т, СНз , J СН, СН, 7 Гц). ИК-спектр (вазелиновое масло) см -.3265 ( и Н), 1710 и 1475 (CCXXIjHg ). УФ-спектр (метанол), нм :267 (& 3,93), ЗОЗ ( Bj{5 е 3,34).:. М олекулярный вас 180 {масс-спектраль но). П р и М е р 2. Этиловый эфир 4-.цйм тиламиноникотиновой кислоты. Получен аналогично из тслоргидрата этилового эфира ,Ц , N -циметил аминокротоновой кислоты и симм-триазина. Выход этилового эфира 4 циметиламшоникогинрвой кислоты 30%, масло. Спектр ), м. д. : : 8,93 (с, 2-Н); 6,83-8,63 (ц, 5-Н и 7 Гц), 4,57 (к, СН2 S сна сн 7 ГЦ); 3,10 (с, сн- ); 1,50 (т, СН ,J J СЩ СНг 7 Гц). ИК-спектр (пленка), см : 1725 и 1395 (СООС2 Нр ). УФ-спектр (метанол), нм: 268 (0Е. в 3,60); 311 (плечо, KgE 3,24). Молекулярный вес 194 (масс-спект рально). Примерз, Этиловый эфир 4этиламиноникотиновой кислоты. Получен ; аналогично из хлоргидрата этилового эфира р , N -этиламинокротоновой кислоты и симм- гриазина. Вьпсоц этипо вого эфира 4 этиламиноншсотиновой кислоты 38%, масло. Спектр ПМР (Ссб4) , м. ц. : :8,83 (м, 2-Н)г 6,40-8,33 (м, 5-Н Я )j 4,37 (к, СН , J 7 Гц); 3, 28 (м, СИг )-, l,48-1,во (т, СН-д , J СН СН 7 Гц) ИК-спектр (пленка), см : 3360 ( N Н), 1700 и 1235 (COOCg Hg ). УФ-спектр (метанол), toA : 258 .« 3,68): 325 (плечо, - 3,28 Молекулярный вес 194 (масс-спекгрально). II р и м е р 4, Этиловый эффир,4шшерицинонккотиновой кислоты. Получен аналогично из хлоргидрата этилового эфира 3 -пиперидинокротоновой кислоты и симм-триазин. Выход этилового эф1фа 4-пиперидиноникотиновой кислоты 33%, масло. Спектр ПМР (СДСКз ), м. д. : : 8,83 (с, 2Н); 8,40 (ц, 6-Л, J, 6 Гц), 6,83 (ц, 5-Н); 4,50 (к, CHj , J СНз CHg 7 Гц); 3,23-1,71 (м, - СН2 СН7 СН СН2 ); 1,42 (т. СН , J СН СН - 7 Гц), ИК-спектр (пленка), см : 171О и 1215 (СООС2 Н5 )., УФ-спектр (метанол), нм: 278 (Е 3,92), 320 (плечо, Е 3,51). Молекулярный вес 234 (масс-спектрально). П р и м е р 5, Этиловый эф1ф 4бензиламиноникотиновтэй кислоты. Получен аналогично из хлоргидрата этилового эфира /3 -бензиламинокротоновой кислоты и симм-триазина. Выход этилового эфира 4-бензш1аминоншсотиновой кшлоты 33%, масло. Спектр. ПМР (CCCq ), м. ц. : 9,22 (с, 2Л);-8,52 (м,, N Н и 6-Н)-, 7,30 (с, СбНу ); 6,58 (д, 5-Л, 356° 7 Гц); 4,36 (м, СН ); 1,38 (т, CFL J 7 Гц). ИК-спектр (пленка), см : 3360 (NH); 1700 и 1230 (COOCj Ц. УФ-спйстр (метанол), нм: 256 (. «3,97); 320 ( Gge 3,51). Молекулярный вес 256 ( масж-спектрально). Пример 6. Этиловый эфир 5метил-4-метиламиноникотин овой . Получен аналогично из хлоргидр1ага ЭТШ10ВОГО эфира Р -метиламин о- у метилкротоновой кислоты и симм-триазина. Выход этилового эфира 5 метил-4метиламиноникотиновой кислоты 31%, масло. Спектр ПМР (СДСе, J, м, а. : : 8,78 (м, Н); 7,97, (с,. 2Л и 6-Н); 4,33 (к, СНд, J 7 Гц), 3,16 (ц, СН , J- СН,Н 5 Гц); 2,40 (с. СН ) 1,36 (т, СНз J СН, CHj 7 Гц), ИК-спектр (CDCE),см : 3345 (N Н); 1700 (). УФ-спектр (метанол), нм: 26О ( 3,39)i 302 (Eg Е 3,19). Молекулярный вес 194 (масс-спектралтэно). П р и м е р 7, Диметиламид 4 етнпаминоникотиновой кислоты.

, Получен аналогично из диметиламида метиламинокротойЪвой кислоты и симмтриазина с выходом 28%, т. пл. 134136 (из гексана).

Спектр ПМР (СДСез ), м. п. 8,О5 (д. 6-Н, 056 ГЦ) 8,00 (с, 2Л): 6,38 (ц, 5lH)l 3,00 (с, CHiJ; 2,8О (д, СН, ,.««, 5 Гц).

ИК-ЬпвктрЧССе4Ь, см- 1620

(СО ИСНз ))

УФ-спектр (метанол), км : 255 (

4,73), 287 (е е 3,07).

Молекулярный вес 179 (масс-спектрально).

Соецинения по примерам 1-7 могут быть получены аналогично при нагревании исходных вацеств с трифторуксусноа кислотэ.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать гфоизвоцные 4-аминошфицина из допустимых вацеств и с хороишми выходами (цо 45%), отличается просто1ой и дает возмоншость получать труднодоступные, ранее не описанные соединения, которые могут ной; примеве ние как полупродукты для синтеза биопо. гически активных соединений.

I. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЖОДНЫХ 4-АМИНОПИРИДИНА общей формулы NKjRg . N гце R - атом воцороца, метил; ( R2- атом воцороца, низший алкил, бензил или R 1 R, N вместе 1 образуют пиперициновое коль.цо; R, - карбэтоксильная или циметипамицная группы, отличающийся тем, что обхлоргипрат замещенного енаминона щей формулы X НС1 (О тП NR,R2 где R R и Къ R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с симметричным триазином в среде органического растворш-еля при температуре кгтения. 2. Способ по п. I, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве органичес.«k кого растворителя используют ацетонит- рил. СХ5 4;