2,2,6,6-Тетраметил-1-оксил-4-пиперидилацетамидо-1 или 2-адамантаны, обладающие антикаталептической активностью в сочетании с парамагнитными свойствами Советский патент 1991 года по МПК C07D211/94 A61K31/45 A61P25/16 

Изобретение относится, к новым биологически активным соединениям, конг кретно к 2,2,6,6-тетраметнл-1-окси-4пиперидилацетамидо-1-или. 2-адамантанам общей формулы НзС Нз

AdNHCOCH2-O 0

ТЧ НзС СНз

где или 2 адамантш1, обладающим антикаталептической активностью в сочетании с парамагнитными свойствами и к способу их получения.

Предлагаемые соединения могут представить интерес в качестве антикалептических средств, а также быть полезными для выяснения распределения в организме лекарственных веществ с антикаталептическим (антипаркинсоническим) действием методом ЭПР.

Известны производные адамантана,например, 1-аминоадамантан (амантадин, мидантан), применяющиеся в медицине в качестве средств для лечения болезни Паркинсона.

Однако до настоящего времени не известны производные адамантана, обладаюпще антикаталептическими свойствами в сочетании с парамагнитными.

Описанные в литературе парамагнитные производные адамантана 1,1 -диадамантилазотокись и Ы-трет-бутш1-1-адамантилазотокись получают взаимодействием 1-нитр адамантана с 1-бромадамантаном в присутствии металлического натрия или требутилмагнийхлоридом, соответственно с выходом 14-21%. Описанный способ сложен, дает смесь продуктов и требует применения металлического натрия и магнийорганических соединений. /Синтез новых физиологически активных соединений как расширение арсенала средств воздействия на живой организм является важной и актуальной задачей. Цель изобретения - не известные ранее биологически активные производные аминоадаманта, конкретно 2,2,6,6тётраметил-1-оксш1-4-пиперидилаиетамидо-1 или 2-аламантана, обладаю.щие антикаталептической активностью в сочетании с парамагнитными свойствами. Предложенные соединения получают ко1щенсацией 2,2,6,6-тетраметил-1оксил-4-пиперидилацетш1сукцината с 1-или 2 -аминоадамантаном в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ) при 1520 с с выходом 80-90%. Это устойчивые кристаллические вещества, растворимые в спирге, хлороформе, не растворимые в воде. Антикаталептическую активность и интенсивность каталепсии определяли по методу Морпурго. Каталепсия вызывалась введением крысам производных фенотиазина - трифтазина (3 мг/г в/б) мажептила (3 мг/кг в/бр) бутирофенона - галоперидола (1 мг/кг в/бр). Антикаталептическая активность сравнивалась с активностью применяемого в медицинской практике 1-аминоадамантана (амантадина). Установлено, что заявляемые соединения обладают способностью предупреждать развитие каталеп сии, вызванной как производными фенотиазина, так и галоперидолом и почти не отличаются по токсичности от 1-ами нодамантана (см. таблицу). Предложенные соединения являются 100% стабильными радикалами. Спектры ЭПР их в органических растворителях дают триплеты с расщеплением 15,616,2 эрстеда. Методом ЭПР эти соединегшя обнаруживаются в концентрации 61 10 -10 моль/л, что позволит рассчитать их распределение в органах и тканях и исследовать механизм действия этих препаратов. Пример 1. 2,2,6,6-Тетраметил1-оксил-4-пиперидиладетамидо-1-адамантан. К раствору 2,77 г 2,2,6,6тетраметил-1-оксш1-4-пиперидилацетилсукцината в 60 мл. абс. ТГФ доба вляют в один прием при перемешивании раствор 1,35 г - 1-аминоадамантана в 100 мл абс. ТГФ, перемешивают при 20 С в течение 6 ч и оставляют при комнатной температуре на двое суток. После упаривания растворителя в вакууме твердый остаток хроматографирзтот на окиси алюминия (элюент - хлороформ), собирая окрашенную в розовый цвет фракцию. Растворитель отгоняют и получают с т.пл. 2062,5 г розового вещества , выход 81,2%. Найдено, %: С 72,32j Н 10,45; N 8,29. CM .. Вычислено, %: С 72,57; Н 10,15; N 8,32. Мол. в. 347 (масс-спектрометрически). Мол. в. 347 (вычисленный). П р и м е р 2. 2,2,6,6-Тетраметил1-оксил-4-пиперидш1ацетамидо-2-адамантан. К раствору 2,8 г 2,2,6,6-тетраметил-1-оксил-4-пиперидилацетилсукцината в 60 мл абс. ТГФ при перемешивании добавляют в один прием 1,35 г 2-аминоадамантана в 20 мл абс. ТГФ, перемешивают два дня при 20с, отгоняют в вакууме растворитель, твердый остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия (элюент-этилацетат), растворитель отгоняют и получают 2,7 г. Найдено, %: С 72,28; Н 10,23; N 8,53. И . 2 Вычислено, %: С 72,57; Н 10,15; N 8,32. Мол. в. 347, т/е 347. Лктикаталептическая .616954 пктивность своболно-раликальнрй формы 2,2,6,6-тетраметнл-1-гоксил-4-пнперидилацет11памило-2 -адамантан его 1 -адамантилыюго аналога

2,2,6,6-Тетраметил-1-оксил-4-пи- перидиладетамидо-1'-или 2 -адамантаны общей формулыНзС СНзAdNHCOCH2Xr/N-*0 HjC СНзгде Ad=1 или 2-адамантил,обладаюище антикаталептической актив- §ностью в сочетании с. парамагнитньми' свойствамиS(Л

19,837,418,4

49,4

(17,58-22,06)(35,05-39,75)(15,83-20,91)

(47,15-50,85)

39,637,124,8

46,5

(37,35-41,91)(34,71-39,49)(22,46-27,20)

(44,02-37,35)

11,624,17,2

49,8

(9,36-13,98) (21,57-26,33) (4,08-10,44)

(46,45-52,23) ние. Цифры обоэиачают ЭПу и доверительные интеряалы при ,05.

187,0

(180,15-194,10)

178,0

(172,48-183,69)

270,0

(240,30-294,30)