Гидрохлориды 3е, 4а-диокси-1е,3а-диметил- или 3а,4а-диокси-1е, 3е-диметил-4е-этинил-6е-фенилпиперидинов,обладающие центральными н-холиноблокирующими свойствами Советский патент 1988 года по МПК C07D211/40 A61K31/452 A61P25/02 

сд

со

00

4

00 Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к гидрохлоридам Зе, 4а-диокси-1е, Задиметил-4 е-э тинил-6 е-ф е нилпипериди на (I) или За, 4а-диокси-1е, Зе-диметил 4е-этинил-6е-фенилпиперидина (II) формулы HoA-V он р. нснс-СТ НзсА- -сНз он . обладающим центральными Н-холиноблокирующими свойствами. Известны 3,4 диоксипиперидины общей формулы . обладающие местноанестезирующим, антигипоксическим или радиозащитным действием. В медицинской практике широко при меняется спазмолитин - препарат, ока зывающий блокирующее влияние на Нхолинореактивные системы вегетативных узлов и центральной нервной системы. Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм. С этой целью предлагается гидрохлориды I и II использовать в качес ве соединений, обладающих центральн ми Н-холиноблокирующими свойствами. Гидрохлориды I и II получают вз модействием соответствующие 3-окси4-пиперидонов с этинилмапшйбромидо или ацетиленидом натрия. Пример 1.К раствору этини магнийбромида, приготовленного из 4,8 г (0,2 моль) магния, в 200 мп т рагидрофурана прибавляют при 10-1з раствор 4,4 г (0,02 моль) Зе-окси1ё, За-ди-мётил-6е-фенил-4-пипёриди в 5 МП тетрагидрофурана, перемешива в 1 ч и разлагают 50 мл насьш1енного раствора хлористого аммония и 50 мп 25%-ного водного раствора аммиака. Органический слой отделяют, растворитель отгоняют, а из остатка стереизомерных диолов вьщеляют хроматографи.чески на окиси алюминия II ст.акт. (элЮент-эфир) 2,2 г (44%) IJ т.пл. 114-115с. Найдено,%: N 5,60. G,H,,NO.. Вычислено,%: N 5,71. Гидрохлорид I с выходом 94% получают при пропускании сухого хлористого водорода в эфирньй раствор I и кристаллизадаи из изопропилового впирта. Т.пл. 197-198°С. Найдено,%: C.63,64i Н 7,02J N 4,80, С1 12,58. C,gH,, НС1. Вычислено,%: С 63,91, Н 7,10, N 4,97; С1 12,61. Пример 2. К суспензии аце тиленида натрия в 200 мп жидкого аммиака, полученного из 4,6 г (0,02 моль) натрия, прибавляют раствор 4,4 г (0,02 моль) За-окси-1е, Зе-диметшт-6е-фенил-4-пипбридина в 40 мл эфира, перемешивают 1 ч, аммиак испаряют, сухой остаток разлагают 100 МП насыщенного раствора хлористого аммония и экстрагируют продукт эфиром. После отгонки эфира остаток кристаллизуют из смеси метилэтилкетон - гексан. Получают 4,8 г (98%) II, т.пл. 161-162°С.: .Найдено,%: N 5,52. с.н,,ш,,. Вычислено,%: N 5,71. Гидрохлорид II получают, как в примере 1.-Т.Ш1. 158-159°С. Найдено,%: С 63,87; Н 7,18; N 4,72 С1 12,44. С.Н,, NOj-HCl., Вычислено,%: С 63,91J Н 7,10; N 4,97} С1 12,61. Строение I и II подтверждено данными ИК- иПМР-спектроскопии,а также гидрированием тройной связи. В ИК-спектрах., разбавленн.-к (10 моль/л) растворов II в четьгреххлористом углероде наблюдаются полосы поглощения при 3625 и 3505 . Первая из них отвечает свободной аксиальной группе ОН у С, а вторая - аксиальной группе ОН у С,, включенной во внутримолекулярную водородную связь с атомом азота кольца. В ИК-спектре I в области гидроксильного поглощения наблюдаются три полосы при 3610, 3590 и 3555 см .одна из которых отвечает взаимодействию гидроксила с V -электронами тройной связи. Для I и II наблюдают ся также полосы при 3320 и 2100 см отвечаюпще тройной связи, В ШС-спектрах продуктов гидрирования I и II полосы, отвечающие трой ной связи, исчезают, в области гидро йссильного поглощения для II полосы остаются неизменными, а для I наблю3620 свободдаются две полосы: при см связанная ная у С и при 3570 внутримолекулярной водородной связью гидроксильная группа у С, . В ПМР-спектрах I и II наблюдают ся сигналы протона у Cg в виде квадруплета с пириной по крайним пикам 16 Гц при 3,18 м.д. и протонов у Сд. в виде двух дуплетов с центрами 2,58 2,65 и 2,45-2,50 м.д. и константой спин-спинового взаимодействия 12 Гц, что указывает на их существование в форме кресла. В ПМР-спектрах продуктов гидрирования I и II сигнал протона у Сб. наблюдается также в виде квадруплета при 3,18 м.д., что указьгоает на аксиальную ориентацию гидроксильной группы у с 4. I и И Центральные Н-холиноблокирующие свойства гидрохлоридов I и II оценивают вОпытах на белых мьшах по результатам взаимодействия их с никотином. Определяют ЕД5о Дозу, тормозящую развитие судорог у 50% живот;ных, после введения им 2 мг/кг никотина. Исследуемые соединения вводят мышам в брюшную полость. Защитное действие их сопоставлянзт с действием спазмолитина .гидрохлорид /3 -ди- этиламиноэтилового эфира 1,1-дифенилуксусной кислоты, относящегося к веществам с преимущественно центральным Н-холиноблокирующим действием. Острую токсичность определяют по методу Диксона и Муда. Опыты поставлены на 312 белых . Для гидрохлоридов .1 и II и для спазмолитина ЕД у составляет 12,7 (8,0-20,1); 13,7 (6,5-28,8) и 9,0 (4,3-18,9) мг/г соответственно. Исследуемые соединения относятся к среднетоксичным веществам. Так, при внутривенном введении среднетоксическая доза гидрохлоридов I и 11 и для спазмолитина равна 300 (288,8314,8)i 191,0 (176,2-207,-0) и (65,971,8) мг/кг соответственно. В картине отравления, вызываемого у мьш1ей введением I и II, вначале преобладают явления угнетения центральной нервной системы, а затем развиваются клоникотонические судороги, заканчйвакщиеся, как правило, гибелью животных, Заш;итный индекс (частное от деления среднетоксической дозы ЕД5д) для гидрохлоридов I и II и для спазмолитина составляет 21, 21,2 к 5,4 соответственно, т.е, предлагаемые соединения по широте превосходят спазмолитин в 4 раза. Таким образом, гидрохлориды I и II обладают избирательными.центральными Н-холиноблокирующими свойствами и по активности превосходят спазмолитин.

Гидрохлориды Зе, 4а-диокси-1е, 4а-диметш1- или За, 4а-диокси-1е, Зе-диметил-4е-этинил-6е-фенилгшперидинов формулы О Ph СНз НО VV «3 НС1 или ои „. . , ЩсА-.СНз он N (Л НС1 обладающие центральными Н-холиноблокирующими свойствами.