Йодметилат 3е-ацетокси-1е, за-диметил-6ео-бензилоксифенил-4-пиперидон, проявляющий противовирусную активность Советский патент 1978 года по МПК C07D211/74 C12K7/00 

панола. Получают 2-метил-5-о-бензилоксифе11ИЛ-1,2-эпокси-4-пентен-3-он в виде бесцветных кристаллов с выходом до 62%, т. пл. 69°С. Найдено, %: С 77,29; Н 5,94. CigHisOsВычислено, %: С 77,55; Н 6,12. Раствор 0,16 г-моль 2-метил-5-о-бензилоксифенил-1,2-эпокси-4-пентен-3-она и 0,20 г- моль метиламина в 700 мл «зо-пропанола выдерживают при 18-20°С в течение 40-48 ч, изопропанол отгоняют, остаток при охлаждении проточной водой подкисляют 5%-ной серной кислотой до рН 2-3 и экстрагируют непрореагировавшее исходное соединение эфиром. Водный слой обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до прекращения выделения углекислого газа, продукт реакции экстрагируют эфиром и объединенные эфирные вытяжки сушат сульфатом магния. Остаток после отгонки эфира кристаллизуют из смеси изо-октан - изо-иропанол и получают Зе-окси-1е,3а - диметил-бе-о-бензилоксифенил4-пиперидон в виде белых кристаллов с выходом 83%, т. пл. 108°С. Найдено, %: N 4,16. С2оН2зНОз. Вычислено, %: N 4,31. Раствор 0,03 г-моль пиперидона в 30 мл хлористого ацетила выдерживают при 18- 20°С в течение 40-48 ч, разбавляют 300 мл сухого эфира, выделившийся осадок отделяют декантацией и растворяют в 50 мл воды. Продукт реакции выделяют аналогично указанному действием бикарбоната натрия и экстракцией эфиром. Эфирные вытяжки сушат сульфатом магния и .остаток после отгонки эфира кристаллизуют из смеси гексан-изопропанол. Получают Зе-ацетокси-1е,3а-диметил-6е-о-бензилоксифенил-4-пиперидоп в виде белых кристаллов с выходом 51%, т. пл. . Найдено, %: N 3,98. C22H25N04. Вычислено, %: N 3,82. Раствор 0,01 г-моль ацетата пиперидона в 10 мл свежеперегнанного йодистого метила выдерживают в течение 40-48 ч, осадок йодметилата отделяют и промывают смесью гексан-ызо-пропанол. Получают йодметилат Зеацетокси-1е,3а-диметил-6е-о-бензилоксифенил4-пиперидона в виде белых кристаллов с выходом 90%, т. ил. 147°С. Найдено, %: iN 2,58. C23H28N04J. Вычислено, %; N 2,75. Антивирусную активность полученного соединения определяют в отношении кишечных вирусов ECHO 6, Коксаки В4 типов. В опытах используют 100 ЦПД50 в 0,1 мл вируса на пробирку. Исследование проводят на пассируемых кожно-мышечных клетках эмбриона человека и клетках F1 по снижению инфекционной активности вируса. Пассируемые кожно-мышечные клетки эмбриона человека выращивают на среде, состоящей из 5% гемогидролизата с 10% бычьей сыворотки, используют пробирочные культуры на 3-4 сутки роста с посевной дозой 300000-200000 в 1 мл. Перевиваемые клетки F1 выращивают на 2,5%-ном гемогидролизате с 10% бычьей сыворотки. Культуру клеток берут в опыт на 2- 3 сутки роста при посевной дозе 100000 клеток на пробирку. В качестве поддерживающей среды применяют 5%-ный гемогидролизат. Соединение йодметилат ацетата Зе-окси-1е, За - диметил - бе - о-бензилоксифенилпиперидона-4 оказывает вирусингибирующее действие в концентрациях 10; 5,0; 2,5; 1,0; 0,5 мкг/мл. Инфекционная активность вируса типа ECHO 6 при данных концентрациях снижается на 6,81; 6,81; 6,81; 6,15; 1,31 Ig ТЦДйо/о, соответственно. В трех первых дозах отмечается полное отсутствие репродукции вируса. Полученные результаты показывают, что терапевтический индекс предлагаемого соединения равен 20.

Репродукция вируса Коксаки В4 в присутствии указанных концентраций снижается на 4,87; 4,87; 4,87; 3,62; 1,87 Ig ТЦДзо/од.

Изучают нрофилактическое действие соединения на клетки, его вирулицидное свойство. Определяют действие соединения на этапы взаимодействия вируса с клеткой - адсорбцию и репродукцию вируса. Соединение исследуют в концентрации 5 мкг/мл.

Полученные результаты приведены в таблице.

При изучении действия соединения на синтез РПК и белка в клетках культуры ткани, иннфицированных вирусом ECHO 6 (но включению №-уридина и С -лейцина) выяснено, что соединение подавляет вирусиндуцированный синтез РНК более чем на 75%, а на синтез белка в инифицированных клетках соединение не влияет.

Представленные данные свидетельствуют о том, что предлагаемый нренарат не обладает

профилактической и вирулицидной активностью. Антивирусное действие определяется на стадии репродукции вируса, конкретно на вирусиндуцированный синтез РНК.

Формула изобретения

Иодметилат Зе-ацетокси-1е,3а-диметил-6е-обензилоксифенил-4-нинеридона формулы

10

о-снг

СНт - с - о

15

проявляюш,ий противовирусную активность.

Источники информации, принятые во внимание нри экспертизе

1.Авторское свидетельство СССР №381684, М. Кл.2 С 12К 7/00, 1973.

2.Авторское свидетельство СССР №380131, М. Кл.2 С 12К 7/00, 1973.