МАЛАТ 8-МЕТОКСИ-3-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 C07D295/08 A61K31/40 A61K31/53 A61K31/535 C07D487/04 C07D209/80 C07D253/08 

Изобретение относится к органической химии, предлагается новое соединение малат 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающий антигипоксической активностью.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность использования этого соединения в медицине.

Целью изобретения является создание нового соединения ряда 1,2,4-триазино[5,6-b] индола, обладающего более высокой противогипоксической активностью, а также кардиопротекторным действием в условиях гипоксии.

П р и м е р 1. Получение малата 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (соединение I).

К раствору 30 г 2,3-дигидро-1,2,4-триазино[5,6-b] индол-3-тиона в 310 мл водного 1 н. раствора едкого натра прибавляют при перемешивании раствор 37,42 г гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в 100 мл воды и оставляют на ночь при комнатной температуре. Через 2 3 мин после смешивания выпадает мелкий осадок. На следующий день осадок фильтруют, промывают водой (2х50 мл) и сушат при 110^oC. Получают основание 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b]индола в виде зеленовато-желтых кристаллов, выход 22,5 31,2 г (50 70%). Основание очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта и получают в виде блестящих желтых кристаллов, однородных по данным ТСХ. Основание, в отличие от исходного меркаптопроизводного, на холоду легко растворяется в разбавленной (0,5 2 н.) соляной кислоте. Для превращения в малат 1,43 г основания смешивают с 0,56 г химически чистой яблочной кислоты и 15 мл метилового спирта, кипятят при перемешивании 15 мин, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растирают с изопропиловым спиртом, полученную суспензию перемешивают с 10-кратным объемом эфира, охлаждают, полученные желтые кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 1,8 г (92%) соединения I с т.пл. 212 216^oC. В отличие от основания вещество легко растворяется в 70%-ном водном спирте.

УФ-спектр (спирт), λ_макс, нм (lg ε): 267(4,53); 346(4,12).

Найдено, С 49,92; Н 5,33; N 14,86; S 6,92.

C₁₆H₁₉N₅O₂S• C₄H₆O₅.

Вычислено, С 50,09; Н 5,26; N 14,61; S 6,69.

П р и м е р 2. Исследование противогипоксической активности соединения I.

Оценку и изучение противогипоксической активности соединения I проводили на модели гипобарической гипоксии. Опыты выполнены на мышах. Гипобарическую гипоксию воспроизводили подъемом животных в барокамере на высоту 11500 м. Подъем осуществляли по схеме: первая минута 5000 м, затем 1000 м/мин. Регистрировали процент выживших животных в опыте при 80%-ной гибели в контроле. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно в дозах 50 мг/кг за 1 ч до подъема в барокамере. Контрольные животные получали физиологический раствор. В результате установлено, что при профилактическом введении соединения I оно значительно увеличивает выживаемость животных в гипоксических условиях и превосходит соединение-аналог. Данные представлены в табл. 1.

П р и м е р 3. Изучение влияния соединения I на высотоустойчивость крыс.

Изучали влияние соединения I на высотоустойчивость крыс в условиях барокамеры по данным электрокардиографии (ЭКГ). Животных под контролем ЭКГ поднимали в барокамере на высоту 11000 м со скоростью подъема 17 м/с и выдерживали на данной высоте до появления в ЭКГ регулярных признаков нарушения проводимости III степени в (отношение RR текущее к RR исходное ≥ 3, RR - расстояние между наибольшими положительными зубцами, отображающими охват возбуждением миокарда желудочков от эндокарда к эпикарду).

Полученные данные, приведенные в табл. 2, свидетельствуют, что соединение I повышает устойчивость миокарда к гипоксии, в чем превосходит соединение-аналог. ЛД₅₀ соединения I равно 1300 мг/кг.

Таким образом, при профилактическом введении соединения I оно увеличивает выживаемость животных в условиях гипоксии до 70% по сравнению с аналогом (50%) и повышает устойчивость миокарда к гипоксии.

Изобретение касается нового гетероциклического соединения - малата 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)- 1,2,4-триазино[5,6-b] индола, обладающего противогипоксической активностью, которое может найти применение в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут из 2,3-дигидро-1,2,4-триазино[5,6-b]индол-3-тиона и гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в присутствии NaOH при 20^oC с последующей обработкой основания яблочной кислотой в среде CH₃OH при кипячении 15 мин. Выход 92%; т.пл. 212 - 216^oC; брутто-ф-ла С₄H₆O₅• C₁₆H₁₉N₅O₂S. Вещество увеличивает выживаемость животных в условиях гипоксии до 70% против 50% для дигидрохлорида 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b] индола и повышает устойчивость миокарда к гипоксии. 2 табл.

Малат 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)- 1,2,4-триазино[5,6-b] индола формулы

обладающий противогипоксической активностью.