ДИГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИМЕТИЛАМИНО) ЭТИЛТИО-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ Советский патент 1996 года по МПК C07D403/04 A61K31/395 

Изобретение относится к новому химическому соединению ряда 1,2,4-триазино[5,6-b] индола, а именно к дигидрохлориду 3-(2-диметиламино)этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы I

который повышает устойчивость организма к гипоксии и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск в ряду 1,2,4-триазино[5,6-b]индола соединений, обладающих высоким противогипоксическим действием.

П р и м е р. К раствору 5,12 г (25,3 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 62,5 мг 1 н.раствора едкого натра прибавляют при перемешивании раствор 4 г (28 ммоль) гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида в 10,3 мл воды. Из оранжевого раствора приблизительно через 15 мин начинает выпадать осадок продукта реакции. Выдерживают при комнатной температуре 1,5 ч, фильтруют, осадок отжимают, промывают ледяной водой (2х 3,5 мл) и сушат в вакууме над едким натром. Выход 4,68 г (67,7%), кристаллический порошок грязно-желтого цвета, т.пл. 304^oС. 4,54 г полученного основания очищают перекристаллизацией из 100 мл н-бутилового спирта и получают в виде желтых кристаллов, т. пл. 307^oС. Выход при перекристаллизации 65,5% Полученное основание однородно по данным ТСХ в условиях, приведенных для дигидрохлорида. Это вещество трудно растворяется в бензоле, метиловом, этиловом и бутиловом спиртах, в отличие от исходного меркаптопроизводного легко растворяется в 2 н. соляной кислоте, при нагревании трудно растворяется в ацетонитриле, легко
в метиловом, этиловом, пропиловом, изопропиловом и бутиловом спиртах.

Полученное основание (3,92 г) смешивают с 135 мл безводного этилового спирта, нагревают до кипения и в течение 2 ч насыщают газообразным безводным хлористым водородом. Суспензия вначале превращается в раствор, приблизительно через 0,5 ч в студнеобразную массу и затем в густую кашу желтых кристаллов. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, осадок промывают безводным спиртом (7 мл) и эфиром (3 х 9 мл) и сушат в вакууме над хлористым кальцием. Получают дигидрохлорид 3-(2-диметиламино)этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в виде светло-желтых кристаллов, выход 4,46 г (89,7%) по отношению к исходному основанию, т. пл. 230^oС.

Найдено, C 45,05; H 4,77; Cl 20,17; N 20,50; S 9,61; M 358 (потенциометрическое титрование щелочью).

C₁₃H₁₇Cl₂N₅S.

Вычислено, C 45,09; H 4,95; Cl 20,48; N 20,22; S 9,26; M 346,3.

УФ-спектр в воде, λ_макс, нм (lg ε): 220 (4,340), 265 (4,569), 339 (4,077).

Оценка противогипоксической активности проводилась на мышах-самцах весом 18-22 г и крысах-самцах весом 180-200 г. Моделировали гипоксическую гипоксию подъемом животных в барокамере с приточно-вытяжной вентиляцией на высоту 11000 м для мышей и 12000 м для крыс. Наблюдали за животными в течение 45 мин с момента достижения заданной высоты. Регистрировали процент выживаемости в опыте и контроле. Препараты вводили внутрибрюшинно в дозе 25, 50 и 100 мг/кг за 1 ч до подъема в барокамере. Контрольным животным вводили такой же объем физиологического раствора. Противогипоксическая активность в осложненных условиях исследовалась на крысах путем однократного предварительного введения им за сутки до подъема в барокамере изадрина в дозе 80 мг/кг подкожно.

Сравнение противогипоксической активности соединения I проводили с гидрохлоридом 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-9-метил-1,2,4-триазино[6,5-b] индола (II).

В результате исследования обнаружено, что профилактическое введение соединения I защищает от гибели до 80% исследуемых мышей. Так, введение вещества за 1 ч до подъема в дозе 50 мг/кг сохраняет жизнь 75% животных, а в дозе 100 мг/кг 80% Контрольные животные погибают в момент подъема на заданную высоту. Как видно из табл.1, наблюдается умеренное увеличение процента выживаемости мышей у соединения I по сравнению с аналогом.

Изучали также влияние соединения I на выживаемость крыс при гипоксической гипоксии. Проведенные исследования показали, что и на крысах соединение I сохраняет противогипоксическую активность, превышающую активность соединения II.

В третьей серии опытов изучали активность соединения I в осложненных условиях. Результаты сравнивали с данными, полученными с соединением II. Установлено, что длительность жизни достоверно увеличивается на высоте у животных, которым предварительно за 1 ч до подъема в барокамере вводили соединение I в дозе 50 мг/кг, до 42,7 мин, тогда как для аналога только 24,7 мин (табл. 2).

Итак, заявляемое соединение в отличие от известного аналога в большей степени повышает выживаемость животных в условиях гипоксии и существенно увеличивает длительность жизни животных на высоте в осложненных условиях.

Острую токсичность определяли по методу Беренса на мышах-самцах весом 18-24 г, которым внутрибрюшинно вводили соединение I. Установлено, что при однократном введении препарата внутрибрюшинно ЛД₅₀ 384,3+11,2 мг/кг.

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламино)этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индола

повышающий устойчивость организма к гипоксии.

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламино)этилтио-1,2,4-триазино(5,6-b)индола формулы

повышающий устойчивость организма к гипоксии.